停药4月病灶再现，能否破局？青年瓜农肺毛霉病救治历险记（下）

摘要：上集中，这位青年男性瓜农因反复发热、咯血辗转多家医院，最终通过多学科协作锁定肺毛霉病、IgG4相关性疾病。在多重风险中以肺动脉支架植入术、激素、两性霉素B等操作和选择力挽狂澜——病灶显著吸收、外周血IgG4水平和嗜酸性粒细胞计数明显下降、顺利出院。然而，患者重

上集中，这位青年男性瓜农因反复发热、咯血辗转多家医院，最终通过多学科协作锁定肺毛霉病、IgG4相关性疾病。在多重风险中以肺动脉支架植入术、激素、两性霉素B等操作和选择力挽狂澜——病灶显著吸收、外周血IgG4水平和嗜酸性粒细胞计数明显下降、顺利出院。然而，患者重返西瓜大棚作业后、停药4个月复查时，右肺新发结节风波再起……

随访和转归

停药后患者注射新冠疫苗，同时再次进入西瓜大棚作业，定期复查时发现患者肺部新发病灶（图8），开启了第二轮查因、诊治过程。

图8，IgG4合并肺毛霉病治疗停药后4个月复查胸部CT提示右肺新增病灶。

2021年09月患者外院查胸部CT报告提示右肺新增结节影，2021年09月26日入住我科，完善相关检查。

血常规：正常。嗜酸性粒细胞%1.9%，嗜酸性粒细胞绝对0.13*10^9/L。

血生化：谷丙转氨酶50IU/L，其余均正常。

痰液呼吸道病原体核酸检测：肺炎克雷伯（阳性）。

过敏体质及哮喘筛查：总IGE>5000kU/L↑，吸入性过敏源1.16kUA/L↑，食物性过敏源0.61kUA/L↑，烟曲霉0.67kUA/L↑，链格孢0.25kUA/L↑，霉菌混合3.21kUA/L↑。

支气管镜检查：双侧各叶段管腔通畅，黏膜充血明显，触之易出血，未见新生物，见较多粘痰，予以吸除。于右中叶、右上叶灌洗送检查。

灌洗液乳胶凝集试验：阴性。

灌洗液GM试验：0.11ug/L。

灌洗液涂片检查：未见细菌、真菌、结核。

结核杆菌DNA（TB-DNA）：阴性。

灌洗液Xpert：阴性。

灌洗液结核培养：阴性。

灌洗液刷检、涂片：未见恶性细胞。

灌洗液mNGS：未检出常见细菌、病毒、真菌等病原体。

综合以上检查结果，结合新出现的Af-IgE升高，如何聚焦下一步诊断方向？

患者既往有IgG4-RD，曾口服激素治疗，有免疫抑制基础，我们梳理现有信息后分析如下：

感染性疾病：患者有IgG4-RD基础病史、曾口服激素治疗半年，曾诊断肺毛霉感染，需考虑感染可能。但是入院完善血液、痰液、灌洗液检查，仅痰核酸检测提示肺炎克雷伯（阳性），给与比阿培南抗感染治疗，需动态观察疗效。

非感染性疾病：患者既往曾有血Eos升高，影像学见高密度黏液栓可能，此次入院查总IgE 3513.00kU/L↑，烟曲霉0.48kUA/L↑，霉菌混合2.78kUA/L↑，结合2013年ISHAM标准，诊断ABPA。

在以上分析的基础上，给予比阿培南抗感染，利伐沙班抗凝等治疗，2021年09月29日加用甲泼尼龙40mg q.d.静滴抗炎*12天，伊曲康唑0.2g b.i.d.口服抗真菌。

2021年10月11日出院后序贯口服强的松30mg q.d.抗炎、伊曲康唑胶囊0.2g b.i.d.抗真菌对症治疗，至2021年12月（疗程3月，因各种原因未能及时到医院复诊调整用药）。

2021年12月28日患者至我院复查胸部CT，提示病灶较前增多（图9）。同时伴有鼻出血。

图9，口服激素、伊曲康唑治疗3个月后复查胸部CT，提示病灶较前增多。

入院后完善相关检查：

血常规：白细胞10.39*10^9/L↑，中性细胞�.9%↑，中性细胞绝对数8.51*10^9/L↑。

过敏体质及哮喘筛查：总IGE1284.00kU/L↑，吸入性过敏源0.25kUA/L，食物性过敏源0.10kUA/L，烟曲霉0.16kUA/L↑，链格孢0.05kUA/L，霉菌混合0.71kUA/L↑。

IgG4 7.38g/L(参考范围0.03-2.01g/L)。

感染指标提示：血沉：红细胞沉降率33mm/h↑。降钙素原(PCT)、真菌(1-3)-β葡聚、GM实验、呼吸道九联检、QFT、隐球菌乳胶凝集试验均阴性。

停用利伐沙班4天后完善小探头气管镜检查，术中见隆突锐利，左下叶内前基底段见外压性狭窄（图10），余侧各叶段管腔通畅，黏膜光整，见少许粘痰，未见新生物与出血。EBUS-GS进入左侧B7，见支气管周围异常回声，于左下叶、右中叶行灌洗检查，并于左下叶内前基底段活检，刷检找结核菌、脱落细胞及液基细胞学检查。灌洗液送病原体mNGS检查：未见明确细菌、真菌、结核感染依据。病理提示（左下叶内前基底段）粘膜慢性炎。

图10 Ebus-GS检查提示：左下叶内前基底段见外压性狭窄

患者病灶进行性增大，此次入院完善血、灌洗液、气管镜下TBLB均未见直接感染依据。故考虑伊曲康唑效果不佳，调整为伏立康唑0.2g b.i.d.抗真菌治疗，头孢哌酮舒巴坦钠 2g b.i.d抗细菌治疗，继续强的松30mg q.d.抗炎，辅以护胃、保肝、补钙治疗。患者有鼻出血，请肺循环科MDT，调整利伐沙班为10mg q.d.口服，鼻出血改善。予出院继续口服伏立康唑抗真菌治疗，强的松30mg q.d. 抗炎，利伐沙班10mg q.d.抗凝。

伏立康唑治疗2月后于2022年02月23日至我院门诊复查胸部CT提示病灶较前增大（图11），风湿科完善相关检查，血IgG4升高（7.3g/L），考虑继发性可能大。遂收入我院。

图11：2022.02.23胸部CT：病灶进展

收入我院后行经皮肺穿刺活检（图12），病理见坏死组织及少量肉芽肿性病变中见真菌菌丝结构，结合特染结果考虑肺毛霉病。穿刺液送检mNGS提示小孢根霉，序列数895。

图12，DSA引导下完善肺穿刺，穿刺液mNGS提示小孢根霉，病理见真菌菌丝。

结合患者既往诊治经过，仍考虑肺毛霉病（小孢根霉），于2022-03-10起予两性霉素B（L-AmB）静滴抗真菌治疗（起始剂量10mg/q.d.，逐渐加量，最大单日剂量50mg/q.d.，累积剂量430mg：10mg*1天+20mg*1天+30mg*1天+40mg*3天+50mg*5天），患者病灶明显吸收（图13）。后因患者出现顽固低钾血症、胃肠道反应，调整两性霉素B为泊沙康唑混悬液（400mg，b.i.d.）口服抗真菌治疗，患者低钾血症逐渐纠正胃肠道症状改善。

图13：两性霉素B（L-AmB）治疗2周后病灶明显吸收

经治疗后复查胸部影像提示肺内病灶较前部分吸收好转（图13）。予出院，序贯口服泊沙康唑混悬液（400mg b.i.d.）抗真菌治疗，强的松减量至25mg q.d.，保肝对症支持治疗。

患者出院后规律治疗，复查胸部CT提示病灶较前逐步吸收，给与泊沙康唑混悬液（400mg b.i.d.，疗程6月）+强的松（30mg，6月；25mg，4月；20mg 2月）维持治疗。至2022年09月因故无法来沪，当地复查胸部CT手机传送图像提示两肺病灶较前明显吸收（图14），复查IgE、IgG4抗体下降（图15），于2023年3月予停药（泊沙康唑疗程6月，激素疗程1年）。

图14：泊沙康唑治疗半年后复查病灶明显吸收。

随访

患者停药后每年复查胸部CT，病情稳定，未再次复发。

图15：本病例历史及生化指标变化。

经验与体会

1、肺毛霉病的疗程如何界定？

治疗毛霉病所需时间未知，常数周至数月。如果免疫低下状态得到改善（如糖尿病、中性粒细胞减少症等）、免疫抑制状态逐渐减轻或停止，则可持续治疗直至症状和体征消失，以及感染和影像学显著改善。艾沙康唑在一线或补救治疗的中位时间为84 d。泊沙康唑口服混悬液治疗持续为1周至3年，平均6个月。治疗时间长短取决于感染程度及潜在疾病。2019年欧洲毛霉病诊疗指南，毛霉病的疗程推荐如下：强烈推荐治疗至免疫抑制状态逆转并影像学完全恢复（A-Ⅲ）。在病情稳定之前，中度推荐静脉治疗（B-Ⅱu）。当转为口服治疗时，强烈推荐艾沙康唑或泊沙康唑缓释片（A-Ⅱh/A-Ⅱt）。可使用泊沙康唑口服混悬液，但证据不足，尤其在其他剂型可选情况下（C-Ⅱu）。可在有特殊考量的儿童、辅助治疗、重症患者及经济学的角度对毛霉病治疗进行药物监测，这是未来发展方向[2]。

考虑国情及患者依从性，应加强患者沟通，避免过早停药。毛霉病治疗时间存在个体差异，但如果免疫低下状态得不到改善（如糖尿病、中性粒细胞减少症、免疫抑制使用），不应停药，应持续性治疗。如果感染和影像学证据改善不确切，不应停药。

结合此病例，笔者认为，临床工作中肺毛霉病的停药时机取决于三方面：首先是宿主因素，需要综合评估患者免疫状态，是否祛除导致免疫低下的诱因，原发病是否得到控制(比如糖尿病、风湿免疫系统疾病是否稳定)，免疫功能是否恢复（可评估患者的CD细胞及免疫球蛋白是否正常），再就是是否去除危险因素，脱离霉变环境。其次是霉菌清除情况，需动态评估患者影像学恢复情况，症状改善情况，评估毛霉是否清除。再次是药物因素，是否有效，患者是否耐受，经济能否承担。因此，肺毛霉病的治疗道阻且长，停药时机需慎重考虑。并且停药后仍需动态随访，有利于及时发现疾病反复。

2、肺毛霉病的咯血风险极大，需及时干预

此例患者入院时有咯血，病灶侵犯血管，大咯血风险极大，因此果断给与肺动脉支架植入，给后续治疗创造了条件。我们从文献中了解到肺毛霉病咯血比例高，致死性大咯血风险大，因此对于咯血的患者，需引起重视，及早干预，做好保护，内科肺动脉支架植入及外科治疗均可选择。

参考文献及缩略词表

[1] 中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会. 支气管动脉栓塞治疗咯血专家共识[J]. 中华内科杂志, 2025, 64(3): 191-199. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20241011-00674.

[2] CORNELY OA, ALASTRUEY-IZQUIERDO A, ARENZ D, CHEN SCA, DANNAOUI E, HOCHHEGGER B,et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Lancet Infect Dis (2019) 19:e405–e421.

缩略词表：

AmB-D：两性霉素B脱氧胆酸盐

L-AmB：两性霉素B脂质体

BNP：Brain Natriuretic Peptide 脑钠肽

CRP：C-reactive protein C反应蛋白

EOS：Eosinophil 嗜酸性粒细胞

ESR：Erythrocyte sedimentation rate 血沉

Hb ：Hemoglobin 血红蛋白

PCT：Procalcitonin 降钙素原

QFT：QuantiFERON-TB Gold 结核感染T细胞检测

WBC：White Blood cell Count 白细胞计数

IgG4-RD: IgG4相关性疾病

梁硕

医学博士、主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师。同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症科行政副主任、内科教研室副主任、呼吸二支部书记。学术任职：国际人与动物真菌学会（ISHAM）会员；国家健康科普专家库成员；中国医师协会呼吸分会青委；上海市医师协会呼吸分会委员；上海市医学会慢病管理委员会委员；上海市预防医学会呼吸预防专委会委员；上海市药学会抗生素委员会委员；上海市医学会呼吸分会感染学组成员；主持国家自然科学基金面上项目、上海市自然科学基金、卫健委临床研究面上项目、教育部博士点专项基金等研究，获得上海市优秀发明奖、医师报第四届中青年呼吸学者精英榜、上海市优秀呼吸医师等称号。研究方向：肺部感染性疾病和呼吸慢病，聚焦肺真菌病的研究。