摘要：中度患者面临更大的治疗挑战。生物靶向制剂的问世为临床治疗带来新希望，有望助力重度哮喘患者实现
前言：哮喘目前尚无法根治，重度哮喘患者较轻-
中度患者面临更大的治疗挑战。生物靶向制剂的问世为临床治疗带来新希望，有望助力重度哮喘患者实现'临床缓解'这一更高的治疗目标。重度哮喘治疗现状及治疗新目标“临床缓解”的提出
哮喘作为一种异质性疾病，目前尚无根治方案。在哮喘中重度哮喘约占7.1%[1]，与轻中度哮喘患者相比，重度哮喘患者急性发作更频繁、哮喘控制及肺功能更差；且重度哮喘患者死亡风险更高，可达哮喘患者的1.56至2.17倍[2-5]重度哮喘的常规控制药物为吸入性糖皮质激素(ICS)/长效β2 受体激动剂(LABA)[6]。而ICS具有平台效应，随着剂量升高，疗效却不再增加[7]。大多数重度哮喘患者即使接受高剂量ICS/LABA+OCS(口服糖皮质激素)治仍难以控制病情[8]。且长期或频繁使用OCS的不良反应较多，包括糖尿病、骨质疏松等，尽量减少OCS使用为哮喘治疗的高度优先策略[6]GINA推荐，对于高剂量ICS/LABA控制不佳的重度哮喘患者，可基于表型加用生物制剂治疗[6]。生物制剂通过靶向特定炎症通路，实现对不同表型患者的精准治疗，推动哮喘治疗目标向"临床缓解"迈进。GINA2024新增专章阐述"临床缓解"概念，为重度哮喘治疗提供明确方向，助力患者无限接近"治愈"[6]。未来，"临床缓解"或将成为重度哮喘的核心治疗目标。哮喘临床缓解标准的确立
2.1概念起源
哮喘临床缓解概念最早来源于Menzies-Gow A,等人2020年发表的《哮喘缓解作为治疗目标的专家共识框架》，临床缓解的标准包括：实现哮喘症状控制，无急性发作，无OCS使用，肺功能改善或稳定[9]2.2标准确立
2023年：基于GINA 2023，DELPHI共识制定专家组的80 位专家对32个相关问题进行投票，最终确定达到临床缓解的标准为：≥12 个月的[8]：(1)无哮喘症状；
(2)无急性发作或哮喘恶化；
(3)肺功能稳定；
(4)无需使用OCS治疗。
2.3国际权威指南GINA标准确认
GINA 2024对成人哮喘临床缓解的标准界定与2023年专家共识保持高度一致，标志着"临床缓解"这一治疗目标在国际权威指南中正式确立[6]。图1.临床缓解标准
生物制剂助力重度哮喘患者达到临床缓解
精准医疗时代，多生物制剂已相继于我国获批，包括奥马珠单抗(抗IgE)、度普利尤单抗(抗IL-4Rα)、美泊利珠单抗(抗IL-5)、本瑞利珠单抗(抗IL-5Rα)[10]。此外，特泽利尤单抗(抗TSLP)预计将于2026年获批，将为重度哮喘提供新的治疗选择。众多循证证据显示：生物制剂治疗重度哮喘临床缓解率可达到30%-50%。图2. 重度哮喘生物制剂及靶点
图3. 治疗重度哮喘生物制剂的NMPA批准上市时间线
3.1奥马珠单抗
奥马珠单抗通过结合游离IgE的Fc段，阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等效应细胞表面的FcεRI受体结合，从而抑制过敏性炎症反应[10]。奥马珠单抗如今尚无评估临床缓解相关高质量临床研究数据，一项真实世界研究显示：奥马珠单抗治疗1-2年重度哮喘临床缓解率25.9%，治疗5 年临床缓解率可达47.4%[11]。图4.奥马珠单抗治疗1-5年临床缓解率
3.2度普利尤单抗
度普利尤单抗通过与IL‑4Rα结合，同时阻断IL‑4 和IL‑13信号通路，抑制气道炎症[10]。一项对III期QUEST和TRAVERSE研究事后分析显示：度普利尤单抗治疗1年，中-重度哮喘患者临床缓解率可达35%；治疗2年临床缓解率可达36.1%[12]。图5.度普利尤单抗治疗1-2年临床缓解率
3.3美泊利珠单抗
美泊利珠单抗通过阻断IL‑5 信号通路，抑制EOS活化，抑制气道炎症[10]。美泊利珠单抗如今尚无评估临床缓解相关高质量临床研究数据，一项日本真实世界研究显示：美泊利珠单抗治疗1 年，30.4%重度哮喘患者达到临床缓解[13]。图6.美泊利珠单抗治疗1年临床缓解率
3.4本瑞利珠单抗
本瑞利珠单抗可直接与EOS表面IL-5α结合，阻断EOS激活、分化、成熟、迁移或募集自然杀伤细胞至其靶点，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)诱导EOS凋亡[14]。本瑞利珠单抗可在24 小时内快速降低血EOS，强效抑制气道炎症[15]一项真实世界研究显示：本瑞利珠单抗治疗1 年，83.3%重度哮喘患者实现症状控制，80%患者无急性发作、77%患者停用OCS、46.7%患者肺功能改善，40%患者实现临床缓解[16]。图7.本瑞利珠单抗治疗1年，哮喘各项指标改善情况及临床缓解率
一项对III期MIRACLE研究的事后分析显示：本瑞利珠单抗治疗1 年，亚太地区重度哮喘患者临床缓解率可达43.7%-48.2%[17]。图8.本瑞利珠单抗治疗1年亚太地区重度哮喘患者临床缓解率
总结
重度哮喘患者疾病负担沉重远超轻中度哮喘患者，传统抗炎药物(如ICS)无法满足重度哮喘治疗需求。而生物制剂靶向相应炎症通路，实现精准治疗，引领哮喘新的治疗目标“临床缓解”衍生。目前，众多生物制剂已于我国获批，临床缓解率可达30%-50%。其中，本瑞利珠单抗治疗1年临床缓解率为40%；在亚太地区人群中，更攀升至44%-48%。
随着学界对重度哮喘临床缓解的日益重视，以及评估体系的不断完善，未来临床治疗应以实现"临床缓解"为关键目标。这不仅要求医生关注症状控制，更需重视患者生活质量的全面提升。未来通过精准治疗策略，或可帮助更多重度哮喘患者从"临床缓解"逐步迈向"治愈"，最终实现疾病管理的根本性突破。
专家简介
林江涛 教授
中日友好医院主任医师，博士研究生导师
中国医师协会呼吸医师分会第二、三届会长
中国医药教育协会副会长 慢性气道疾病专业委员会主任委员
中国老年医学学会呼吸病学分会副会长，哮喘学组组长
北京医师协会呼吸内科医师分会会长
北京医学会呼吸病学分会前任主任委员
北京整合医学学会副会长 重度哮喘专业委员会主任委员
全球哮喘防治创议（GINA）理事
中国哮喘联盟总负责人
国务院政府津贴、卫生部突出贡献中青年专家和首届中国医师奖获得者
2011年《支气管哮喘的发病机制与规范化治疗》获国家科技进步二等奖
2015年获 “全球哮喘防治创议大使奖（GINA Ambassador Award）”信源
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来源：医脉通呼吸科一点号1
