摘要：对话大咖栏目特邀山东第一医科大学第一附属医院王俊教授深入解读此次指南更新的亮点与考量，以期助力临床医生更好地应用免疫治疗，为肿瘤患者带来更多的生存希望。

编者按：

访谈专家

王俊

▶ 山东第一医科大学第一附属医院

▶ 肿瘤内科副主任，主任医师，教授，博士生导师

▶ 山东省肺癌研究所副所长

▶ 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

▶ CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员

▶ CSCO患者教育专家委员会副主任委员

▶ 山东省医师协会肿瘤免疫治疗医师分会副主任委员

▶ 国家自然科学基金通讯评审专家

▶ Front Immunol、中国肿瘤生物治疗杂志、精准医学杂志、肿瘤药学杂志编委

▶ 主持国家自然科学基金/山东省自然科学基金共5项，免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南、临床应用指南及多部共识执笔人

▶ 以第一/通讯作者发表SCI论文60余篇

▶ 获全军、省级科技进步/成果二等奖3项

医悦汇：

王俊教授：每年都有多部CSCO指南在CSCO指南大会集中亮相并解读，尽管部分指南还未正式出版，但解读的内容能够全面覆盖出版指南中涉及的重点。今年，CSCO免疫治疗专家委员会更新了《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》，在本次免疫专场的指南解读中，有以下几点亮眼内容：

第一，创新药物的出现推动了免疫治疗的发展。过去，免疫治疗主要以PD-1和CTLA-4抑制剂为主，这被视为免疫治疗的1.0时代。如今，随着以依沃西单抗为代表的双特异性抗体等新型药物的出现，免疫治疗已经进入多靶点时代。比较有代表性的药物是双特异性抗体依沃西单抗，比如在肺癌领域，依沃西单抗联合化疗/抗血管生成治疗已经成为EGFR-TKI耐药后的治疗选择，其此前还曾在对比帕博利珠单抗（K药）一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的HARMONi-2研究中取得阳性结果，为晚期肺癌患者带来了新的生存希望，也预示着未来其在辅助治疗和局部晚期患者中可能有更广泛的应用。另外，ADC药物（抗体偶联药物）在临床上也取得了新的突破。如SKB264在EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌的治疗中获得了新的适应证，在二线和三线治疗中展现出潜力。这表明免疫治疗的结构正在发生变化，以ADC药物为基础的创新药物正成为新的发展方向之一。

第二，在主流的联合治疗中，免疫联合免疫取得了新的进展。以前，免疫治疗主要以联合化疗和联合抗血管生成治疗为主，这种联合治疗策略在多种肿瘤类型中取得了显著的疗效。近年来，免疫联合免疫的治疗模式也取得了重要进展，进一步丰富了联合治疗的策略。例如，在肝癌领域，基于PD-L1单抗加CTLA-4单抗的联合治疗方案，获得了新的适应症。在MSI-H/dMMR结肠癌领域，双免疫联合治疗（PD-1单抗+CTLA-4单抗）也获得了适应证批准。这些新适应证的获批进一步丰富了临床治疗的选择。此外，还有一些研究正在探索ADC（抗体偶联药物）与免疫治疗的联合应用，展示出一定的潜力。这些新进展表明，免疫治疗不仅是一种有效的治疗手段，还能与多种不同类别的药物联合使用，并发挥出更好的治疗效果。免疫治疗的这种多面性和灵活性，使其成为肿瘤治疗中的重要“搭档”，为患者提供了更多元化的治疗选择。

第三，中国原研药物在肿瘤免疫治疗领域取得了显著成绩。在最新的CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南的附录部分列出了已经获批的免疫检查点抑制剂及其适应证。在新获批的免疫药物中，绝大多数为中国原研药物。这不仅体现了中国在免疫治疗领域的快速发展，也展示了中国肿瘤学家的科研水平和临床研究能力，更重要的是药物可及，能够第一时间惠及中国患者，提升了中国肿瘤治疗的整体水平。

第四，免疫治疗在肉瘤领域取得新突破。过去，肉瘤被认为是免疫治疗效果不佳的肿瘤类型，而传统的治疗手段在晚期肉瘤患者中的疗效有限。随着免疫治疗研究的不断深入，一些Ⅱ期临床研究结果显示，免疫治疗在某些肉瘤亚型中展现出了良好的疗效，如腺泡状软组织肉瘤（ASPS）、血管肉瘤。这些药物不仅包含进口药物，还有国产的PD-1和PD-L1单抗。尽管目前免疫治疗在肉瘤中的适应证尚未获批，但肉瘤种类多，可选方案少，疗效欠佳，基于现有的Ⅱ期临床研究数据，CSCO指南已经提出了一些Ⅱ级或III级的推荐。这些推荐虽然不是基于大规模的III期研究，但仍有比较充分的证据。指南做出这种前瞻性推荐，旨在为临床医生提供更多的治疗选择，尤其是在一些急需新型治疗方案的实体瘤患者中。

医悦汇：在临床实践中，医生在应用免疫治疗时要注意哪些关键问题？

王俊教授：在免疫治疗时代，药物治疗仍然是基层医疗机构的主要选择。合理应用免疫治疗需要解决何时使用和使用哪种药物两个问题，这需要基于循证医学的指导。对此，CSCO指南均提供了明确的规范，建议医生在临床实践中严格按照指南的推荐，合理选择免疫治疗方案。

中国在免疫治疗药物的获批数量上已经走在了世界前列，但临床使用中并不能随意替换不同药物。即使是同一类免疫药物，不同药物之间仍然存在细微的结构差异，这些差异可能导致不同的治疗效果和副作用。因此，在没有充分的等效性或优效性证据之前，不能随意替换药物。此外，免疫治疗的特点之一是其疗效可能需要较长时间才能显现。根据调研数据显示，50%的患者在两个周期后评估能够达到部分缓解（PR），另外50%的患者需要两个周期以上才能显现疗效。因此，医生和患者需要有耐心，坚持治疗一段时间，以确保免疫治疗的疗效。基层医生尤其需要注意，不要因为短期内未见疗效就轻易更换治疗方案或停止治疗，这可能导致治疗效果中断，无法观察到免疫治疗的长期疗效。

总之，指南对免疫治疗的临床使用提供了明确的规范，医生在临床实践中应严格按照指南的推荐选择药物，并注意免疫治疗的持续时间，确保治疗的规范性和有效性。这不仅对患者负责，也是在督促医生自己，避免因治疗效果未达预期或出现不良事件（AE）而难以解释的情况。

医悦汇：如何做好免疫治疗的毒性管理？

王俊教授：免疫检查点抑制剂相关的毒性（irAE）的管理是免疫治疗中的重要环节。预防、治疗和预后判断是irAE管理的三个关键领域。

预防是在启动免疫治疗之前，需要评估患者是否适合使用免疫检查点抑制剂。同时做好高风险人群的识别，如接受过器官移植的患者、有自身免疫病史的患者可能更容易发生irAE，治疗时需要特别关注，并考虑预防性治疗措施。此外，对于因irAE停药后需要重启免疫治疗的患者，可以考虑使用预防性治疗措施，以减少irAE的发生或降低其严重程度。

对于大多数irAE，糖皮质激素（如甲泼尼龙、泼尼松）是首选治疗药物，糖皮质激素的剂量和疗程需要根据irAE的严重程度和类型进行调整。然而，糖皮质激素并非对所有患者有效。对于糖皮质激素抵抗或严重irAE患者，需要考虑糖皮质激素联合其他免疫抑制剂。例如，对于重度免疫性肝炎，可以使用糖皮质激素联合他克莫司；对于免疫性肺炎，可以使用糖皮质激素联合托珠单抗。目前，irAE的治疗策略多基于经验性判断，难治性irAE的管理是当前临床实践中的重点和难点。

最后，要准确预测irAE的发生及其对疗效的影响。一般而言，皮肤毒性和内分泌毒性被认为是“保护性irAE”，提示患者可能对免疫治疗有效。心脏毒性、神经毒性、肝毒性及肺毒性则被认为是“非保护性irAE”，会影响免疫治疗的疗效，需要临床医生特别关注，主要目标是处理毒性，确保患者的安全。必要时，可以考虑其他治疗方案替代免疫治疗，以避免因irAE处理耽误免疫治疗的持续应用。此外，医生需要综合考虑irAE发生部位、严重程度及其对疗效的影响，以做出合理的治疗决策。

未来，随着更多临床研究数据的积累，irAE的预防、治疗和预后判断都将更加规范化和个体化。研究人员也将继续探索新的生物标志物和预测模型，开展前瞻性、干预性研究，以帮助临床医生更好地预判irAE的发生及其对疗效的影响，并采取针对性的干预措施。

来源：医悦汇一点号