摘要：羟氯喹(Hydroxychloroquine, HCQ)是一种由氯喹(chloroquine, CQ)的β 羟基化反应得到的药物，氯喹(chloroquine, CQ)是一种生物碱，其结构与金鸡纳树皮中的活性化合物相似。从金鸡纳树皮中提取的药物已被用于治疗几种
羟氯喹(Hydroxychloroquine, HCQ)是一种由氯喹(chloroquine, CQ)的β 羟基化反应得到的药物，氯喹(chloroquine, CQ)是一种生物碱，其结构与金鸡纳树皮中的活性化合物相似。从金鸡纳树皮中提取的药物已被用于治疗几种疾病，主要是疟疾。
1934年首次合成了CQ，1960年通过化学对CQ进行改性合成了HCQ。HCQ和CQ具有相似的药代动力学作用。然而，HCQ的极性更强，亲脂性更弱，导致其在生物膜上的扩散更少，因此毒性更小。在20世纪，美国陆军广泛使用奎宁作为预防疟疾的药物，与此同时，由于观察到这种药物对其他疾病如类风湿关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)有积极作用。随后，HCQ被引入治疗这些自身免疫性疾病，并对SLE和RA患者的糖尿病和血脂异常产生了良好的影响。
抗磷脂综合征(APS)是一种自身免疫性疾病，其特征是血栓形成(血管性APS)和/或妊娠发病率(产科APS)，以及抗磷脂抗体(aPL)(如抗心磷脂(aCL)、抗ß2糖蛋白1 (aß 2gp1)或狼疮抗凝剂(LA)在12周间隔内持续高滴度阳性。APS相关妊娠发病率的特征是妊娠第10周前连续自然流产，妊娠第10周或以上原因不明的胎儿死亡，以及妊娠第34周前因胎盘功能不全导致的早产。最近，由于血管和产科APS在病理生理上的差异，它们被描述为独立的实体。此外，在没有其他自身免疫性疾病的情况下，是原发性APS，或当与其他自身免疫性疾病相关时是继发性APS。
尽管采用肝素和低剂量阿司匹林进行常规治疗，但仍有大约20-30%的妊娠APS患者出现不良妊娠结局，这被称为难治性产科APS。
最新的欧洲风湿病协会联盟 (EULAR)指南考虑在难治性产科APS妇女妊娠早期添加HCQ。在这些患者的常规治疗中加入HCQ可使后续妊娠的活产率提高34%。
HCQ在产科 APS中的可能调节作用
APS相关妊娠发病率与存在诱导补体激活、细胞因子产生和胎盘功能障碍的aPL有关。因此，产科APS的主要特征是胎盘形成期间的前炎症状态，这与妊娠早期滋养细胞侵袭减少和螺旋动脉重塑的受损有关。aß2GP1抗体对母胎界面的影响，是确定产科APS的关键致病因素。在APS中，HCQ通过调节溶酶体pH升高而干扰吞噬作用，导致自身抗原在体外和体内的呈递中断。HCQ抑制补体激活，减少了产生组织因子(TF)分解的绑定ß2 gp1中ß2 gp1中和磷脂复合物影响，抑制肿瘤坏死因子α（TNFα）的产生α)，恢复膜联蛋白A5的抗凝作用，减少滋养层变化、胎儿死亡，胎盘机能不全，血栓形成，内皮功能障碍和降低LA水平(表1)。此外,发现原发性和继发性难治性APS患者的aPL在体外诱导内皮功能障碍，HCQ恢复了来自难治性原发性OAPS女性的aPL治疗的细胞内皮功能。
HCQ在pH修饰介导的不同疾病中的作用。HCQ通过改变pH值对癌症、血脂异常、病毒性感染、糖尿病和自身免疫性疾病产生有益作用
HCQ在产科APS中的临床效果
APS患者产科并发症的常规治疗是小剂量阿司匹林(75-100 mg)和低分子肝素。然而，难治性产科APS患者对这种常规治疗没有反应。这些患者大多数通常具有较高的aPL滴度，并伴有血栓形成和其他自身免疫性疾病的临床表现。
五项回顾性研究显示，在常规治疗方案中加入HCQ可改善持续aPL阳性妇女的活产率。在87例难治性原发性产科APS患者中，接受60mg依诺肝素、低剂量阿司匹林和400mg HCQ治疗的妇女的活产率为97.1%(67/69)，而未接受HCQ治疗的妇女的活产率为62%(20/30)。
此外，有报道称，在接受HCQ治疗的APS患者中，其他妊娠并发症发生率较低。有趣的是，在aPL阳性女性队列中，使用小剂量阿司匹林和低分子肝素进行常规治疗后，妊娠失败发生率为30.9%。在这些难治性患者中，加入HCQ后的妊娠失败率降低至22%。Hooper等人描述了在复发性难治性产科APS患者中添加HCQ后，活产率的提高以及更好的孕产妇和新生儿结局。
在不同的报告中，HCQ调节aPL在男性和女性中产生的病理性效应，这些男性和女性有优先多重APS、继发性APS、灾难性APS以及血栓和妊娠发病率的临床表现。
HCQ在难治性产科APS中的有益作用及其潜在机制。研究之间的一些结果存在争议，并且缺乏不同aPL和临床表现之间的分层，使得很难理解HCQ在产科APS中的确切作用机制。根据这些特性可能需要不同的剂量和药物暴露时间。
此外，需要在孕前阶段开始用HCQ治疗，而不是在妊娠早期和妊娠引起的药代动力学变化时再使用。这些结果表明HCQ可能用于难治性产科APS患者，但现有的数据主要来自小型回顾性研究;因此，未来的前瞻性研究和随机临床试验需要纳入更大的患者群体，包括原发性和继发性APS，以证明哪些患者受益最大，并制定最合适的治疗方案。
目前，通过HYPATIA和HIBISCUS临床试验评估产科APS患者使用HCQ的作用。最后，在产科难治性APS中通常添加的治疗方法，如糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白，其影响应在未来的研究中解决。
HCQ在难治性产科APS中的有益作用。HCQ通过恢复内皮功能、减少补体和细胞因子的产生以及防止胎盘损伤，改善难治性产科APS患者的妊娠结局
小结
HCQ应该是治疗难治性产科APS的一个非常有价值的补充。虽然大多数体外信息是基于对CQ进行的研究，但HCQ是更有利的替代方案，HCQ的不良反应风险更低，剂量要求更低，并且更有效。然而，HCQ在APS患者不同亚组中的相关作用仍不清楚。因此，鼓励在进一步的研究中对APS亚群进行详细的分类。
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来源：孕妈育儿经