ATS 2025｜三联治疗后慢阻肺病患者仍有未满足需求，IL-33成为潜在关键靶点

摘要：慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病，COPD）是一种常见的慢性气道疾病，造成了沉重的疾病负担和社会负担。尽管当前有标准治疗

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病，COPD）是一种常见的慢性气道疾病，造成了沉重的疾病负担和社会负担。尽管当前有标准治疗[1,2]，COPD仍是一种进展性疾病，部分患者仍然承受着沉重的负担，如何改善这类患者的治疗获益成为临床关注的焦点问题。2025年5月16日至21日，美国胸科学会（ATS）年会在美国旧金山盛大召开，在会议现场，来自全世界的学者共同探讨了COPD领域的新进展。本文聚焦COPD未满足的需求及潜在治疗靶点等热点，并整理了ATS大会上的相关研究，以供临床医生参考。COPD是在全球范围内致残与致死的主要元凶，数据显示，2019年COPD导致约330万例患者死亡[3]，是全球第四大死亡原因[4]。COPD以急性加重为显著特征，急性加重不仅增加患者频繁急诊住院的风险[6,7]，还可能导致过早死亡[8]。黏液功能障碍是COPD的核心病理特征之一，与沉重的疾病负担、急性加重和死亡风险增加紧密相关[9-11]。尽管三联治疗（吸入性糖皮质激素+长效β2受体激动剂+长效抗胆碱能药物，ICS+LABA+LAMA）能有效降低COPD患者的急性加重风险和死亡率，并改善患者生活质量，实现了COPD患者的治疗目标[12]，但许多患者在接受三联治疗后仍会出现急性加重。例如，一项针对美国COPD患者的回顾性队列研究显示，在已接受1年三联治疗并有频繁急性加重史的患者中，仍然有超过半数的患者可能发生急性加重，同时频繁使用口服糖皮质激素[13]。在接受三联治疗期间仍发生频繁/重度急性加重的COPD患者中，30%-50%为当前吸烟者[14]。ATS 2025大会上带来的一项研究评估了根据吸烟状况进行分层的接受三联吸入治疗后仍出现急性加重的COPD患者临床特征和疾病负担[14]。研究结果显示（表1），1623例接受三联治疗仍频繁发生中重度急性加重的COPD患者中，47%（755例）为当前吸烟者，53%（868例）为既往吸烟者。当前吸烟者较既往吸烟者更年轻（平均年龄59.4岁 vs 64.9岁），女性比例更高（63% vs 57%）。心衰在既往吸烟者中更常见（45% vs 36%）。肥胖率在当前和既往吸烟者中分别为42%和45%，两组高血压诊断率均为92%。基线期内≥90%患者开具过针对急性加重的抗生素或口服糖皮质激素。随访期间，两组中重度急性加重发生率相近[IR（95% CI）/100PY：当前111.0（101.7-120.8），既往112.1（103.4-121.3）]，但既往吸烟者死亡率更高[11.3（9.6-13.2） vs 当前6.9（5.6-8.6）]。表1：在随访期间，接受三联治疗仍频繁/重度急性加重的患者临床特征和临床结局

该研究结果表明，当前吸烟者虽更年轻，但其心血管危险因素、合并症及急性加重负担与既往吸烟者相当。除需加强当前吸烟者的戒烟支持外，针对接受三联治疗仍频繁/重度急性加重的患者，无论吸烟状态如何，均需制定精准治疗方案。由此可见，COPD患者在接受三联治疗后疾病控制仍不佳，其治疗需求未得到满足，但目前尚缺乏能够预防COPD进展的有效治疗方法，临床亟需寻找更高效的治疗手段。近年来，随着对疾病认识的不断深入，以致病关键通路作为治疗靶点的靶向治疗在呼吸疾病的治疗中逐渐崭露头角。研究发现，IL-33在COPD发病机制中起着关键作用，已成为治疗慢阻肺病的潜在药物靶点。受损的气道上皮和内皮细胞会释放警报素细胞因子IL-33，IL-33有还原型（IL-33red）和氧化型（IL-33ox）两种形式，经构象转换，IL-33red可转化为IL-33ox[15,16]。IL-33red可结合肿瘤发生抑制因子2（ST2）受体，大范围激活下游炎症通路（图1），调节2型和1/3型炎症[15,17-19]，是免疫反应的关键调控因素。而IL-33ox虽然不与ST2受体结合，但可与糖基化终产物受体（RAGE）/表皮生长因子受体（EGFR）形成复合物，增加黏液分泌，促进杯状细胞增生，损害上皮修复（图2）[15,20,21]。此外，在COPD患者的肺组织中，IL-33呈现显著的高表达现象[22]，IL-33还与患者咳痰症状增加及未来COPD急性加重风险升高相关[23,24]，也展现了IL-33在COPD发病中的核心作用。

图1：IL-33-ST2信号传导失调导致炎症失控

图2：IL-33ox-RAGE/EGFR信号传导失调导致气道黏液功能障碍，并损害上皮修复基于此，靶向IL-33的疗法有望为COPD患者带来新的治疗选择，为改善COPD治疗效果提供新思路。

总结

COPD是一种疾病负担沉重的进展性疾病，尽管三联疗法能实现一定的治疗目标，但许多患者在接受治疗后仍会出现急性加重，存在未被满足的治疗需求。IL-33在COPD发病机制中具有重要作用，靶向IL-33的疗法有望成为COPD治疗的新靶点。未来，我们期待更多关于抗IL-33疗法在COPD治疗中的研究成果，以期为COPD患者提供更有效的治疗方案，改善患者预后。

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