EASL 2025丨李婕教授团队：NEDD4通过泛素化修饰DCN调控TGF-β/SMAD信号通路改善MASH

摘要：2025年5月7日至10日，2025年欧洲肝脏研究学会年会(EASL2025)在荷兰阿姆斯特丹盛大开幕。南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授团队的一项关于代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的基础研究“NEDD4通过泛素化修饰核心蛋白聚糖（DCN）调控TGF-β/SM

编者按：2025年5月7日至10日，2025年欧洲肝脏研究学会年会(EASL2025)在荷兰阿姆斯特丹盛大开幕。南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授团队的一项关于代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的基础研究“NEDD4通过泛素化修饰核心蛋白聚糖（DCN）调控TGF-β/SMAD信号通路改善MASH”（NEDD4 regulates TGF-beta/SMAD signaling pathway through ubiquinated decorin to ameliorate metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）入选大会。该研究揭示了E3泛素连接酶NEDD4在MASH进展中的关键作用，为开发靶向干预策略提供了新思路。

壁报交流现场

研究背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）发病率逐年升高，MASH作为MASLD的进展阶段，可能导致肝硬化及终末期肝病。但MASH的分子机制仍未完全阐明，这限制了有效治疗策略和药物的开发。近年研究人员的结果提示E3泛素连接酶的失调与MASH的进展密切相关。NEDD4作为一种E3泛素连接酶，参与调控多条代谢相关信号通路，但在MASH中的作用仍不明确。本研究旨在揭示NEDD4在MASH进展中的作用及其潜在机制。

研究方法

通过整合人类和小鼠MASH数据集分析，筛选肝细胞中差异表达的E3泛素连接酶。西方饮食（WD）和蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食饲喂雄性C57BL/6小鼠诱导MASH发生。通过Western Blot、qPCR和免疫组织化学（IHC）染色检测NEDD4的表达水平。构建NEDD4敲低和过表达肝细胞（AML12），通过棕榈酸（PA）和脂多糖（LPS）诱导肝细胞脂毒性模型；运用AAV8构建肝细胞特异性NEDD4敲减或过表达小鼠。RNA-seq结合Ubibrowser分析NEDD4在MASH中的作用底物。

研究结果

为了阐明MASH的潜在治疗靶点，我们对小鼠和人类MASH数据集进行整合分析，结果显示NEDD4是肝细胞显著的差异E3泛素连接酶。值得注意的是，在体内MASH小鼠模型和体外脂毒性肝细胞中NEDD4蛋白水平均显著升高，且这种上调主要发生在肝细胞中。与对照组相比，NEDD4敲减小鼠在接受MCD或WD饮食10周后，肝脏脂质堆积明显加重；反之，肝细胞过表达NEDD4则显著改善肝脏脂质沉积。体外模型与之一致。RNA-seq分析显示NEDD4敲低的AML12细胞中TGF-β通路被激活，其中核心蛋白聚糖（DCN）呈现显著转录变化。且Ubibrowser网站预测提示DCN可能是NEDD4的潜在作用底物。

研究图示

研究结论

该研究结果表明，NEDD4可能通过调控DCN的泛素化来调节TGF-β/SMAD信号通路，从而改善MASH。

专家简介

李婕教授

南京大学医学院附属鼓楼医院感染性疾病科主任

主任医师、教授、博士生导师，美国斯坦福大学、香港大学访问学者

国家医学高层次人才（优秀青年医师）

江苏省医学会感染病分会候任主任委员

中国研究型医院学会肝病专业委员会常委、中华医学会肝病学分会青年委员

承担5项国家自然科学基金及其他国家、省部级课题共27项，获省部级科研奖励共10项

以第一/通讯作者在Lancet Gastroenterology & Hepatology，Hepatology、American Journal of Gastroenterology、eClinicalMedicine、Clinical Gastroenterology Hepatology，Protein&cell等杂志发表SCI论文80余篇，其中3篇入选ESI高被引，入选全球前2%顶尖科学家榜单。