摘要：布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）的重要效应因子，涉及细胞存活、增殖、和分化等，其异常活化与慢性淋巴细胞白血病（CLL）和多种B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发生发展密切相关。BTK抑制剂（BTKi）的出现改变了B细胞恶性肿瘤的治疗格局。本文整理

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）的重要效应因子，涉及细胞存活、增殖、和分化等，其异常活化与慢性淋巴细胞白血病（CLL）和多种B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发生发展密切相关。BTK抑制剂（BTKi）的出现改变了B细胞恶性肿瘤的治疗格局。本文整理了多项BTKi单药和联合治疗方案治疗B细胞恶性肿瘤的相关研究，并探讨了BTKi的耐药性机制和正在研发的新型BTKi，以飨读者。

BTKi不断获批上市，拓宽B细胞恶性淋巴瘤的治疗选择范围

第一代BTKi伊布替尼是不可逆抑制剂，它能与BTK结构域中的残基C481共价结合，但存在脱靶效应，增加了临床应用中不良事件的发生风险。通过优化结构，新的BTKi如阿可替尼和泽布替尼在靶点占有率和选择性方面均有进一步提升。尽管共价BTKi能够诱导持久的缓解，但获得性BTK突变仍可能导致耐药，进而使患者疾病进展。作为非共价BTKi，匹妥布替尼可与BTK的非C481位点结合，抑制BTK活性。多项临床研究已验证BTKi在套细胞淋巴瘤（MCL）、CLL、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）和滤泡性淋巴瘤（FL）中的显著疗效，目前已有多种BTKi获批上市（图1）。

图1 BTKi获批治疗B细胞恶性肿瘤的时间线

MCL：BTKi可诱导持久的缓解，有效改善患者的长期生存

MCL是一种侵袭性B细胞恶性肿瘤，患者预后较差，其标准治疗方案为免疫化疗联合自体造血干细胞移植。大部分患者经标准方案治疗后可达缓解，但仍存在复发风险。因此，临床亟需更有效的治疗方案。

基于一项关键的单臂II期临床试验数据，美国食品药物监督管理局（FDA）加速批准了伊布替尼用于复发难治性（R/R）MCL的治疗。但III期SHINE研究数据显示，相较苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）组，伊布替尼联合BR组无总生存期（OS）获益，且伊布替尼耐受性较差，因此伊布替尼用于治疗R/R MCL的适应症被撤回。

阿可替尼和泽布替尼提升了对BTK靶点的选择性，降低了脱靶效应引发的副作用与毒性。研究者积极开展多项研究，探索其用于治疗MCL的疗效和安全性。对于R/R MCL患者，ACE-LY-004评估了阿可替尼的疗效和安全性，这项II期临床试验纳入124例R/R MCL患者，大部分患者具有高危特征。研究结果显示，整个队列的总缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率分别为81%和48%，中位无进展生存期（PFS）为22个月。长期随访数据显示，阿可替尼有效改善母细胞样和多形性MCL（80.8%）、MIPI评分 高危（57.1%）和Ki-67指数>50%（61.5%）患者的ORR。安全性方面，阿可替尼最常见不良反应（AE）为感染、头痛、腹泻、疲劳和咳嗽等，12.1%患者因AE停止治疗。基于阿可替尼的良好疗效和安全性，FDA加速批准阿可替尼治疗R/R MCL患者。

另外，基于BGB-3111-AU-003试验和BGB-3111-206试验，泽布替尼被FDA批准用于治疗R/R MCL，两项试验的ORR均为84%，CR率分别为22%和59%，且母细胞样或大肿块MCL均可获益。

对于非共价BTKi，BRUIN研究的MCL队列数据显示，匹妥布替尼对于既往是否接受过BTKi治疗的R/R MCL均有一定的疗效。因此，匹妥布替尼在美国获批治疗既往接受过至少两种系统性治疗（含BTKi）的R/R MCL成人患者。

CLL：BTKi疗效屡获突破，助力患者实现长生存

BTKi问世前，免疫化疗作为CLL的标准治疗可提高患者的ORR，但具有17p染色体缺失（del 17p）等高危特征的CLL患者预后仍较差，且化疗方案的AE发生率较高。多项临床研究显示，接受伊布替尼治疗的CLL患者可获得持久的深度缓解，长期预后也得到改善，R/R CLL患者的2年PFS率和2年OS率分别为75%和83%，初治CLL患者的7年OS率达78%。但长期随访数据显示，24% CLL患者停用伊布替尼，这可能是药物的脱靶效应等因素导致的。

为改善患者获益，研究者探索了二代BTKi治疗CLL的疗效和安全性。ASCEND研究是一项III期临床研究，纳入310例R/R CLL患者，旨在对比阿可替尼与研究者选择方案（idelalisib联合利妥昔单抗[IdR]或BR）的疗效与安全性。疗效数据显示，阿可替尼组42个月PFS率显著优于研究者选择组（62% vs 19%，HR 0.28，P

近年来，ALPINE研究结果显示，泽布替尼较伊布替尼显著改善R/R CLL/SLL的PFS（24个月PFS率：78% vs 66%，P=0.002），降低了严重不良反应发生率（42% vs 50%）和因AE导致的治疗中断率（16.2% vs 22.8%）。基于ALPINE研究结果泽布替尼获得FDA批准治疗R/R CLL/SLL患者。泽布替尼一线治疗CLL/SLL适应症的获批主要是基于SEQUOIA研究。

BRUIN研究也验证了匹妥布替尼治疗R/R CLL/SLL的疗效，该研究纳入的患者中78%既往接受过共价BTKi治疗，ORR仍可达73%。但接受匹妥布替尼治疗的患者中，24%、30%和21%患者分别出现挫伤、瘀伤和出血，这提示后续需要进一步分析匹妥布替尼治疗后患者出血倾向增加的潜在机制。

综上所述，BTKi治疗CLL疗效显著，改善了高危患者预后，并已取代传统治疗方案。临床实践中，BTKi的选择需综合考量药物的不良反应特征、可及性及患者耐受性。鉴于第二代BTKi更优的安全性、非劣效或更优的疗效，当药物可及时，建议临床优先选择。

辨析BTKi耐药机制，最大化患者获益

尽管BTKi可有效治疗多种B细胞恶性肿瘤，但长期使用仍可能会出现耐药。对于共价BTKi，常见的耐药机制为获得性BTK突变，如C481、T474、L528等被其他氨基酸取代等。不同共价BTKi的获得性突变也存在差异，如泽布替尼耐药的CLL患者中L528的突变率达54%，而伊布替尼仅为4%。但该位点的突变也会影响BTK的ATP活性，因此会导致患者对非共价BTKi耐药。第二常见的耐药突变则是磷脂酶Cγ2（PCYγ2）中S707、R665等位点，这些功能获得性突变会导致不依赖BTK激活的持续BCR信号转导，且常与BTK突变同时出现。对于非共价BTKi，除L528突变外，BTK的ATP结合口袋出现的突变也会导致耐药。另外，基线时PCYγ2的突变也会导致匹妥布替尼交叉耐药（图2）。

除BTK和下游PCYγ2突变外，表观遗传学等也会引发伊布替尼耐药，但仍需进一步研究。上述证据已初步表明，不同的BTKi的耐药突变模式存在差异。因此，后续临床可根据不同药物治疗失败后存在的亚克隆突变分析，选择合适的BTKi。未来，临床可尝试使用深度测序技术以增加低丰度耐药克隆检测的灵敏度，并提高对BTKi耐药机制演变的了解程度。

图2 BCR信号通路和作用机制、以及共价和非共价BTKi耐药机制

展望未来：新型BTKi和联合方案的不断探索，将突破治疗瓶颈

二代BTKi如Tirabrutinib、Orelabrutinib、TL-895和DTRMWXHS-12，非共价BTKi如Nemtabrutinib、Luxeptinib和Rocbrutinib，BTK降解剂如NX-2127、NX5948和BGB-16673等新型BTKi在多项临床研究中展现出一定的应用前景。对于BTK降解剂，其研发初衷是克服BTK和下游的PCYγ2突变等获得性BTKi耐药突变。BTK降解剂可以特异性地降解BTK，抑制BTK与其他蛋白的相互作用，从而抑制下游信号的激活（图3）。

图3 BTK降解剂的作用机制

除新药的研发外，基于BTKi的联合方案也可有效加深缓解程度并克服耐药机制。对于CLL患者，BTKi联合CD20单抗具有一定的协同作用，能够提高CR率，但患者的长期生存获益不明确。值得注意的是，BTKi可导致CLL细胞脱落至周围组织，然后由BCL-2抑制剂诱导CLL细胞凋亡，因此联合BCL-2抑制也是潜在的治疗方案之一。但BTKi的AE发生率和治疗中断率较高，为缩短BTKi和BCL-2抑制剂的治疗持续时间，目前的研究方向主要为固定疗程或微小残留病（MRD）指导的治疗方案。现已取得的研究数据显示，固定疗程或MRD指导的BTKi联合BCL-2抑制剂可在改善患者预后的同时，提高患者的耐受性。目前研究数据已验证两药联合方案的可行性。为进一步提高疗效，研究者积极探索BTKi、CD20单抗和BCL-2抑制剂的三药联合方案治疗CLL的疗效和安全性。但Alliance A041702研究显示，三药方案和两药方案的疗效无明显差异，且三药方案还存在免疫抑制的风险。另外，早期实现可测量MRD的意义和维持缓解所需的MRD深度仍未明确，仍需更多的研究数据论证。

对于R/R MCL患者，BTKi已成为患者的首选挽救治疗方案，随着新型治疗方案的出现，BTKi联合治疗增加了更多可能性。此外，对于新诊断MCL患者，其联合免疫化疗的疗效已成为临床热点。疗效数据显示，BTKi联合方案的CR率略有提高，但未改善患者的PFS。而另一项研究则是使用BTKi、CD20单抗和BCL-2抑制剂的分层治疗方案，但未改善母细胞样和/或多形性MCL患者的生存。未来也需进一步优化初治MCL的无化疗方案。

对于NHL患者，MCD亚型弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）对BTKi的敏感性较高，但此类患者的获益需进一步扩大样本量进行验证。另外，BTKi作为小分子抑制剂可透过血脑屏障，多项临床研究已初步验证其用于治疗原发性或继发性中枢神经系统淋巴瘤的潜力，但仍需尽量降低BTKi的毒性。

总结

BTKi的问世重塑了多种B细胞恶性肿瘤的治疗格局，并持续改善MCL、CLL/SLL、WM、MZL、FL、DLBCL等患者的治疗结局。在MCL治疗领域，BTKi已成为R/R MCL的优选治疗方案，其在MCL的一线治疗中也具有广阔应用前景。在CLL/SLL治疗领域，伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼等BTKi已跃升为标准治疗方案，多项研究数据更是力证其一线治疗CLL的优效性，这一突破为患者带来新的治疗希望，还有望进一步革新CLL的治疗格局。

参考文献：

审批编号：CN-158976

过期日期：2025-11-18

编辑：Lesley

审校：Moon

排版：Red

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来源：灵科超声波