先发制“毒”：曲拉西利为食管癌化疗患者带来“全谱系”骨髓保护

摘要：食管癌（EC）是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，主要包括食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）[1]。在当前的EC治疗体系中，化疗仍是作为基石贯穿于整个诊疗全程。然而，化疗相关骨髓抑制（CIM）作为其最常见的剂量限制性毒性，临床发生率较高，不仅显著增加感

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食管癌（EC）是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，主要包括食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）[1]。在当前的EC治疗体系中，化疗仍是作为基石贯穿于整个诊疗全程。然而，化疗相关骨髓抑制（CIM）作为其最常见的剂量限制性毒性，临床发生率较高，不仅显著增加感染、出血等并发症风险，还常导致化疗周期延迟、剂量削减乃至治疗中断，严重影响着患者治疗效果与生存质量。因此，亟需探索更为有效的治疗策略以降低CIM发生率及其临床严重性，从而提高患者的治疗耐受性和改善临床预后。曲拉西利作为全球首个全系骨髓保护的创新药物，其创新机制在于通过将造血干/祖细胞暂时阻滞于G1期，降低其对化疗药物的敏感性，从而实现对中性粒细胞、红细胞和血小板的“全谱系”保护。目前已有研究证实，曲拉西利在小细胞肺癌和三阴性乳腺癌中展现出良好的骨髓保护效果。考虑到以铂类和紫杉类为基础的化疗方案在多种肿瘤中普遍存在较高的血液毒性，因此，曲拉西利的潜在获益可能不限于肺癌和乳腺癌。近期，南京医科大学第一附属医院的研究团队在Current Oncology上发表了一篇题为“Real-World Clinical Outcomes of Trilaciclib for the Prevention of Myelosuppression in Patients with Esophageal Cancer Undergoing Chemotherapy”的研究文章[2]，探讨了曲拉西利在接受化疗的EC患者中预防骨髓抑制的安全性和有效性。研究结果表明，化疗前预防性应用曲拉西利，可有效降低CIM的发生风险，从而为EC患者带来显著的临床获益。值此契机，医学界诚邀江苏省人民医院葛小林教授对该研究进行深入解读，剖析曲拉西利在EC化疗管理中的潜力与前景，以飨读者。

本研究共纳入81例患者，根据曲拉西利使用时间不同分为两组，其中PP组49例（初级预防，从首个化疗周期开始即接受曲拉西利），SP组32例（次级预防，既往化疗周期中出现骨髓抑制后才开始接受曲拉西利）。研究主要终点为治疗期间发生的骨髓抑制事件，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。关键次要终点包括发热性中性粒细胞减少症（FN）及其他全身不良反应。

基线特征PP组与SP组在基线特征方面无统计学显著差异，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、体能状态评分（PS评分）、营养状况、吸烟及饮酒史、肿瘤分期、分化程度、治疗方案及肿瘤长度（p>0.05）。表1 基线特征

血液学毒性研究显示，CIM的总体发生率为86.4%，以I级（25.9%）和II级（40.7%）为主，III级及以上事件的发生率较低（19.8%）。化疗相关中性粒细胞减少（CIN）的发生率为59.3%，以II级（27.2%）最为常见。化疗相关血小板减少（CIT）的发生率为50.6%，其中以I级（27.2%）最为多见。化疗相关贫血（CRA）的发生率最高，达69.1%，主要为I级事件（46.9%）（表2）。此外，在所有类型的血液学毒性中，III级事件的发生频率均高于IV级（图1）。

图1 III级和IV级骨髓抑制的发生率

在CIM方面，SP组的发生率显著高于PP组（96.9% vs. 79.6%），且III/IV级事件的比例更高（分别为III级：31.3% vs. 8.2%；IV级：6.3% vs. 0%）。

在CIN方面，SP组的总体发生率高于PP组（71.9% vs. 51.0%），且III/IV级事件的发生率在SP组更高（III级：18.8% vs. 8.2%；IV级：9.4% vs. 0%）。

在CIT方面，SP组的总发生率高于PP组（65.6% vs. 40.8%），其中以II级和III级事件差异较为明显（SP组分别为31.3%和12.5%；PP组为6.1%和4.1%）。

在CRA方面，在SP组中总发生率高于PP组（81.3% vs. 61.2%），其中III级事件发生率更高（6.3% vs. 2.0%）。

两组在III/IV级骨髓抑制方面的差异，SP组在所有类型的骨髓抑制中均表现出更高的严重程度（图2）。

抗生素使用率在PP组也低于SP组（20.4% vs. 34.4%，p>0.05），此外，PP组无一例发生发热性中性粒细胞减少症（FN），而SP组报告了3例。

图2 两组在III/IV级骨髓抑制的差异疗效及生存结局在PP组中，22例患者达到完全缓解（CR），23例为部分缓解（PR），2例疾病稳定（SD），2例疾病进展（PD）。在SP组中，13例患者达到CR，14例为PR，3例为SD，2例为PD。两组的客观缓解率（ORR）相近，PP组为91.8%，SP组为84.4%；疾病控制率（DCR）也相似，PP组为95.9%，SP组为93.8%，差异均无统计学意义。1年总生存率（OS）亦相当，PP组为83.7%，SP组为81.3%，差异无统计学意义（p > 0.05）。非血液毒性反应在肝酶异常、咳嗽、乏力、恶心、腹泻、便秘、放射性肺炎、放射性皮炎以及电解质紊乱等不良反应方面，PP组与SP组的发生率方面无显著差异（p>0.05）。

总结

超过80%的化疗药物可通过多种机制诱发CIM[3]，包括促进造血干细胞的衰老、凋亡，或损伤骨髓微环境。CIM的临床表现主要涉及中性粒细胞减少、贫血以及血小板减少，其中严重病例可能进展为致命性的化疗相关FN。已有研究表明，FN可使早期死亡率增加约15%，并将总生存期缩短多达48%。此外，CIT显著提升患者的出血风险，在严重情况下甚至可危及生命。CIA则可能导致全身性缺血和组织缺氧，从而加速基础疾病进展，显著影响患者预后[4]。目前传统的CIM管理策略，如延长住院时间或应用支持性治疗，虽可在一定程度上缓解症状，但通常缺乏针对骨髓的根本保护作用，且可能进一步增加骨髓衰竭等严重并发症的风险。曲拉西利是一种高效、高选择性、短效可逆的CDK4/6抑制剂，通过在化疗前静脉注射，可显著保护造血干/祖细胞（HSPC）免受化疗相关损伤，并提升抗肿瘤疗效[5]。本研究比较了曲拉西利在化疗前（初级预防，PP组）与化疗后（次级预防，SP组）应用于EC患者中的临床效果。结果显示，初级预防在降低CIM发生率和严重程度方面明显优于次级预防，尤其在预防III/IV级不良事件方面更具优势，这可能得益于在首个化疗周期前即启动干预，有效阻断了化疗对骨髓的早期损伤。在作用机制上，曲拉西利可将HSPC阻滞于G1期，降低其对化疗诱导DNA损伤和凋亡的敏感性，待化疗结束后，这些细胞可恢复增殖并分化为各类造血谱系。本研究进一步显示，PP组抗生素使用率低于SP组（20.4% vs. 34.4%），且未见发热性中性粒细胞减少症（FN）事件，而SP组中出现3例FN，提示初级预防不仅在骨髓保护方面更具优势，还能降低感染风险。值得注意的是，两组在非血液学毒性（如肝酶异常、胃肠反应、电解质紊乱和放射性并发症）方面无显著差异，说明初级预防策略具有良好的安全性和耐受性。

综上，本研究为曲拉西利在EC患者中用于预防化疗相关骨髓抑制提供了循证依据。作为一种基于细胞周期调控机制的新型骨髓保护策略，曲拉西利的应用有望改变当前EC以对症支持为主的CIM管理模式，推动从“损伤后救治”向“损伤前预防”转变。值得一提的是，曲拉西利已正式纳入国家医保目录，这一举措将显著提高药物的可及性，使更多患者能够负担得起这种高效的骨髓保护药物，从而在经济可承受的基础上享受更优质的治疗支持。随着其在临床中的广泛应用，曲拉西利在帮助肿瘤患者顺利完成全程化疗、提升治疗依从性与整体疗效方面的作用将愈加凸显。未来，仍需开展更大规模、前瞻性、多中心的临床研究，以进一步验证其在不同肿瘤类型、化疗方案及联合免疫治疗背景下的适应性与效果，拓展其在肿瘤精准治疗和毒性管理中的应用前景。

专家简介

葛小林教授

肿瘤学博士主任医师

参考文献：

[1]Uhlenhopp D J, Then E O, Sunkara T, et al. Epidemiology of esophageal cancer: update in global trends, etiology and risk factors[J]. Clinical journal of gastroenterology, 2020, 13(6): 1010-1021.

[2]Chen H, Yan J, Liu Z, et al. Real-World Clinical Outcomes of Trilaciclib for the Prevention of Myelosuppression in Patients with Esophageal Cancer Undergoing Chemotherapy[J]. Current Oncology, 2025, 32(4): 189.

[3]中国临床肿瘤学会( CSCO) 中西医结合专家委员会.抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊治专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(11):1020-1027.

[4]Epstein R S, Aapro M S, Basu Roy U K, et al. Patient burden and real-world management of chemotherapy-induced myelosuppression: results from an online survey of patients with solid tumors[J]. Advances in therapy, 2020, 37: 3606-3618.

[5]Weiss J M, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(10): 1613-1621.

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