黄健教授团队4项研究成果重磅亮相，揭示慢性骨髓增殖性肿瘤

摘要：第66届美国血液学会（ASH）年会将于2024年12月7～10日在美国圣迭戈召开。作为血液领域规模最大、覆盖最全面的国际学术会议，每年吸引全球众多血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域重磅研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，浙江大学医学院附属第一医院黄健

编者按：第66届美国血液学会（ASH）年会将于2024年12月7～10日在美国圣迭戈召开。作为血液领域规模最大、覆盖最全面的国际学术会议，每年吸引全球众多血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域重磅研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，浙江大学医学院附属第一医院黄健教授团队4项研究成果入选壁报展示（P1769、P1770、P1786、P3180），探索了慢性骨髓增殖性肿瘤预测因素和分层治疗新策略，展示了浙江大学医学院附属第一医院在血液学领域的创新性成果，也为全球学术界提供了具有重要临床价值的新思路和治疗策略。

预测慢性期慢性髓性白血病患者无T315I突变生存的列线图：一项多中心回顾性研究

A Nomogram for Predicting T315I-Free Survival in Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia Patients: A Multi-Center Retrospective Study（摘要号：1769）

背景

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现彻底改变了慢性期慢性髓性白血病（CP-CML）的治疗。然而，T315I突变占BCR::ABL1激酶结构域（KD）突变的15%-20%，对患者构成了重大威胁。目前，尚未建立针对CML患者T315I突变的临床预测模型。

目的

本回顾性研究旨在建立一个列线图模型，以预测CP-CML患者的无T315I突变生存概率，帮助临床医生进行早期评估、采取积极措施，从而改善患者预后。

方法

训练队列包括来自24个血液学中心的1466名患者，验证队列包括来自另外20个中心的820名患者，时间跨度为2010年1月到2023年5月。纳入标准：（1）符合CML的诊断标准；（2）年龄超过18岁；（3）随访时间超过12个月。排除标准：（1）出现加速期（AP）或急变期（BP）；（2）缺失关键临床记录；（3）存在除T315I外的其他BCR::ABL1激酶结构域突变。通过多变量Cox回归分析识别独立危险因素，并构建了用于预测无T315I突变生存的列线图。性能评估使用受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析（DCA）。

结果

在训练队列中，共有898名患者（61.3%）为男性，中位年龄为50岁[四分位距（IQR）37-60岁]。随访中位时间为3.6年（范围1-24.9年），其中30名患者（2.0%）发生了T315I突变。验证队列包括820名患者，其中23名患者（2.8%）发生了T315I突变，随访中位时间为3.7年（范围1-29.5年）。根据多变量Cox回归分析，外周血原始细胞百分比、异常染色体、达沙替尼、3个月未达早期分子反应（EMR），以及6个月BCR::ABL1>1%被确定为CP-CML患者发生T315I突变的独立危险因素。通过整合上述五个因素，构建了一个列线图模型。训练队列和验证队列的C指数分别为0.894和0.857。训练队列在5年、10年和15年的AUC值分别为0.874、0.925和0.930，验证队列分别为0.864、0.814和0.803。两队列的校准曲线接近理想对角线，反映出良好的准确性。DCA曲线显示在一定范围内具有临床净效益。此外，将得分>128的患者定义为高风险组，将得分≤128的患者定义为低风险组。Kaplan-Meier曲线显示，高风险组患者的无T315I突变生存概率低于低风险组患者。低风险组的5年和10年无T315I突变生存概率分别为99.6%和98.8%，而高风险组的5年、10年和15年无T315I突变生存概率分别为92.9%、83.3%和60.6%。

结论

本回顾性研究建立一个列线图模型，用于预测CP-CML患者的无T315I突变生存概率，帮助临床医生进行早期评估、采取主动措施，并改善患者预后。

指导一线伊马替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者换药的5年深度分子学反应预测模型：一项大规模、多中心回顾性研究

A Prognostic Model Guiding Treatment Switch for 5-Year Deep Molecular Response in Chronic Myeloid Leukemia Patients Receiving Initial Imatinib: An Extensive, Multi-Center, Retrospective Study（摘要号：1770）

背景

最新的欧洲白血病网络（ELN）推荐强调，对于60岁以下的患者来说，维持无治疗缓解（TFR）和停止治疗尤为重要。实现深度分子反应（DMR）是达到TFR的先决条件。伊马替尼作为第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），因其能够实现主要分子反应和已确立的长期生存益处，已成为标准的一线治疗。研究表明，第二代TKI可能更容易实现DMR；然而，与伊马替尼相比，它们的毒性仍然是一个显著的问题。鉴于伊马替尼和第二代TKI的特性，需要重新考虑在初始伊马替尼治疗后对患者的治疗优化。

目的

本研究旨在开发一个预后模型，用于DMR的风险分层，以指导是否转换或继续一线伊马替尼的决定。

方法

这项回顾性多中心分析纳入了来自44个中心的925名新诊断的慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）患者，他们接受了初始的伊马替尼治疗。构建并验证了一个包含Cox比例风险模型识别变量的预测5年DMR的列线图。此外，通过R中的生存包的“Surv_cutpoint”函数选择了风险分层的临界点。

结果

诊断时人群的中位年龄为49岁（IQR：37.00-61.00），59.8%为男性。在19个月（IQR：11.00-41.00）的中位随访期间，观察到539例（58.27%）MR4.5病例。实现MR4.5的个体中，男性比例较低，白细胞（WBC）和血液中的原始细胞水平较低。与未实现MR4.5的患者相比，他们还具有更高的血红蛋白（HGB）水平，更高的原发性骨髓纤维化（MF）发生率和3个月早期分子反应（EMR）发生率。此外，非MF患者的比例在实现MR4.5患者中显著更高（81.26% vs. 63.99%，P

亚组分析旨在评估MF在不同群体中的预测价值。MF与分层变量之间没有显著的相互作用。有趣的是，只有在调整混杂因素后，年龄≤60岁组中观察到MF与MR4.5之间的反向关联才具有统计学意义（调整后HR=0.55，95% CI：0.40～0.75，P

Cox分析显示，MF、WBC、HGB、PLT和3个月EMR是训练队列中的独立预测因子。随后，这些变量被用来构建预测5年MR4.5无病生存的列线图，并给出了将这个列线图应用于临床场景的示例。研究进一步根据从列线图中计算出的总分数进行了风险分层。患者可以被分为两个风险组：高风险（总分数P

在训练和验证集中预测5年MR4.5的ROC曲线显示了列线图模型的良好判别能力[训练队列的AUC：0.72（0.66-0.79），验证队列的AUC：0.74（0.64-0.85）]。此外，训练和验证队列中的校准曲线证实预测概率与实际结果紧密匹配。此外，DCA表明，在不同风险阈值下可实现的临床净效益显示，净效益优于对所有患者进行干预或不干预所有患者。

结论

在这项涉及925名CML个体的回顾性队列研究中，我们开发了一个直观的视觉模型，用于评估5年DMR的概率，以协助临床医生决定是否从伊马替尼转换为二线治疗。

比较芦可替尼在较低危和较高危骨髓纤维化患者中的疗效与安全性：一项多中心、单臂、探索性前瞻性研究

Comparing the Efficacy and Safety of Ruxolitinib in Patients with Lower and Higher Risk Myelofibrosis: A Multi-Center, Single-Arm, Exploratory and Prospective Study（摘要号：1786）

背景

COMFORT研究评估了芦可替尼在中危-2和高风险MF患者中的疗效和安全性，而JUMP研究则将研究范围扩大，包括DIPSS分类中的中危-1 MF患者。然而，目前尚无前瞻性研究评估在更为综合的评分系统（如MIPSS-70、MIPSS+V2.0、DIPSS-Plus和MYSEC-PM）分类下低风险和高风险MF患者的疗效和安全性。

目的

本研究旨在评估芦可替尼治疗较低危和较高危MF患者的疗效和安全性。

方法

纳入来自12个血液学中心的≥18岁患者，包括原发性骨髓纤维化明显期（overt-PMF）、原发性骨髓纤维化前期（pre-PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症后骨髓纤维化（PET-MF）患者。较低危定义为MIPSS-70≤3、MIPSS+V2.0≤3、DIPSS-Plus≤1、DIPSS≤2或MYSEC-PM

结果

共有132名患者参加了本研究，其中57名（43.2%）为男性，75名（56.8%）为女性。中位年龄为66.0岁，107名患者（81.8%）为JAK2V617F阳性。35名患者进行了下一代测序（NGS），最常见的非驱动突变是ASXL1（11/35，31.4%）和TET2（11/35，31.4%）。70例患者为较低危组，62例患者为较高危组。较低危组患者年龄较年轻，血红蛋白水平、血小板计数、单核细胞计数和红细胞压积较高，且外周血原始细胞百分比较低，乳酸脱氢酶水平较低，伴随症状较少，输血依赖较低，染色体异常发生率较低。到第48周时，较低危组有45名患者（64.3%），较高危组有34名患者（54.8%）达到脾脏长度减少≥50%。在第48周时，TSS50的比例分别为24.3%和30.7%。在较低危组中，血红蛋白水平从基线的120.7 g/L下降至第8周的108.6 g/L，16周后，血红蛋白水平稳定在约104 g/L；血小板计数从基线的353.0×109/L逐渐下降，在24周时达到低谷值290.5×109/L。在较高危组中，血红蛋白水平从基线的96.4 g/L下降至第8周的低谷值86.8 g/L，随访期间波动在94.9 g/L和88.5 g/L之间；血小板计数从基线的282.8×109/L开始下降，在前4周达到低谷值244.5×109/L。最常见的≥3级血液TEAEs为贫血和血小板减少。最常见的非血液学TEAE为感染，包括肺炎、上呼吸道感染、尿路感染和发热，大多数为1级或2级。值得注意的是，较低危组中仅有2名患者因TEAEs中断了芦可替尼治疗，而较高危组中有6名患者因TEAEs中断治疗，1名患者因疾病进展中断治疗。

结论

芦可替尼是MIPSS-70、MIPSS+V2.0、DIPSS-Plus和MYSEC-PM分类中的较低危MF患者的有效治疗方法，能够改善脾脏和症状反应，并且减少血液学和非血液学治疗相关不良事件。

新型JAK2抑制剂OB756治疗真性红细胞增多症患者的安全性和有效性：一项2期、开放标签、多中心临床研究

First in-Class JAK2 inhibitor OB756 Therapy for Patients with Polycythemia Vera : a phase 2, open-label, multicenter study （摘要号：3180）

背景

OB756是一种口服小分子JAK2抑制剂，1期临床研究中显示OB756治疗骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者具有临床获益。

目的

本研究为全国多中心2期临床研究，旨在评估OB756治疗真性红细胞增多症患者的安全性和有效性。

方法

在中国11个研究地点进行招募（CTR20201950），入组患者为年龄≥18岁真性红细胞增多症（PV）、ECOG≤2分。入组患者接受OB756 16 mg或20 mg治疗，每日两次，连续28天周期，直到不耐受或疾病进展。主要终点是24周的完全血液学反应（CHR）率。次要终点包括血液学反应（HR）、反应持续时间（DOR）、症状、分子学反应和安全性。

结果

在2020年11月3日至2023年11月15日期间，本研究总纳入66例PV患者，并接受OB756 16 mg BID或20 mg BID治疗（图A）。中位治疗持续时间为508天（范围为29~1066）天。入组患者中位年龄为57岁（44~79岁），其中28/66（42.2%）患者为男性。34/66（51.5%）患者为羟基脲不耐受。基线脾脏中位体积为698.9 ml（范围150.0~4015.7）ml。JAK2 V617F和JAK2外显子12突变的PV患者分别为95.3%（61/66）和0%(0/28)（图B）。

OB756治疗PV患者在EOC3、EOC6和EOC12获得血液学缓解（HR）率分别为90.2%、80.7%和92.3%。在第24周时，OB756治疗PV患者在16 mg BID组和20 mg BID组获得完全血液学缓解率（CHR）分别为23.9%、33.3%。此外，23/62（37.1%）、18/43（41.9%）和10/26（38.5%）患者分别在EOC3、EOC9和EOC12达到CHR（图C）。从基线至实现首次HR的中位时间在16 mg BID组和20 mg BID组分别为1.4个月（95%CI: 0.9~1.8）、1.2个月（95%CI：0.3~1.3）。所有PV患者（30/30,100.0%）在EOC12均获得脾脏应答。EOC6和EOC12的中位脾脏减量分别为-38.9%（-63.8%至21.3%）、-44.1%(-66.1%至-9.8%)（图D）。在分子学反应方面，15/19（78.9%）PV患者在ECO6获得JAK2V617F等位基因减低，11/19（57.9%）患者在ECO6时JAK2V617F等位基因减低≥5%（图E）。OB756具有较高的CHR和HR，快速缩脾，同时减低JAK2V617F等位基因。

最常见的不良反应为1~2级，仅3/66（4.5%）PV患者出现血小板减少症。14例（21.2%）患者出现≥3级不良反应。最常见的≥3级血液学不良反应（≥5%）仅包括贫血（4/66，6.1%）。其他≥3级非血液学不良反应发生率非常低（图F）。仅3例（3/66，4.5%）患者在治疗期间报告血栓形成，无与PV或OB756疾病进展相关的死亡报告。

结论

本研究证实OB756在PV患者中具有良好耐受性，并为PV患者的治疗带来明显临床获益，特别能快速缩小脾脏和较高减低JAK2V617F等位基因负荷。OB756也显示出持久的CHR和较少非血液学不良反应，为PV患者的治疗提供新的选择。此外，一项随机双盲III期研究正在进行中，旨在评估OB756与羟基脲在中国PV患者中的疗效和安全性（CTR20240873）。