摘要：随着年龄增长，血液干细胞——身体中新生血细胞的重要来源——会积累遗传突变。这些突变可能赋予细胞生长优势，为严重健康问题的发展奠定基础。如今，杰克逊实验室（JAX）的科学家们不仅发现了推动这些细胞不受控制生长的机制，还找到了阻止这种生长的方法。

生物通

2025年04月17日 12:43广东

随着年龄的增长，血液干细胞——体内新血细胞的重要来源——会积累基因突变。

随着年龄增长，血液干细胞——身体中新生血细胞的重要来源——会积累遗传突变。这些突变可能赋予细胞生长优势，为严重健康问题的发展奠定基础。如今，杰克逊实验室（JAX）的科学家们不仅发现了推动这些细胞不受控制生长的机制，还找到了阻止这种生长的方法。

这项研究由杰克逊实验室的教授兼达特尔家族主席詹妮弗·特罗布里奇（Jennifer Trowbridge）领导，于4月16日发表在《Nature Communications》杂志上。研究揭示，与衰老相关的基因Dnmt3a的常见突变增强了血液干细胞中线粒体的产能功能。这种突变使细胞比正常情况下更容易自我复制，为克隆性造血的发展创造了有利条件。克隆性造血是一种显著增加心脏病、血液癌症和其他疾病风险的状况。

尽管克隆性造血会随着年龄悄然发展——据估计，超过一半的80岁人群受到该状况的影响——但突变的血液干细胞会产生炎症分子，干扰血液生成并削弱免疫系统。

“这项工作为我们提供了一个新的窗口，让我们了解血液干细胞如何随着年龄变化，以及这种变化如何增加患癌症、糖尿病和心脏病等疾病的风险。它还指出了一个新的干预机会，不仅可以预防血液中的年龄相关疾病，还可以预防血液触及的任何地方的疾病。”——杰克逊实验室教授兼达特尔家族主席Trowbridge。

常见的遗传突变

基于她之前的研究以及其他人的工作，Trowbridge的团队知道，Dnmt3a基因在衰老的血液干细胞以及血液癌症中经常发生突变。为了研究为什么带有这种突变的细胞比正常细胞更具竞争优势，团队开发了一个携带Dnmt3a突变的小鼠模型。

在这项新研究中，团队发现，在中年小鼠中，突变的干细胞的能量产生能力是正常细胞的两倍。突变的干细胞还含有“增压”的线粒体，这使得细胞具有强大的竞争性生长优势。

“这真的很出乎意料。”Trowbridge说，“此前并不知道这个基因会影响代谢或线粒体。”

靶向线粒体

研究人员意识到，由于带有Dnmt3a突变的干细胞如此依赖过度活跃的线粒体来支持其生长，线粒体可能是突变细胞的阿喀琉斯之踵。在带有Dnmt3a突变的分离干细胞和小鼠中，团队测试了MitoQ和d-TPP的效果——这些分子会干扰线粒体的正常功能，阻止它们产生能量。在今天与《Nature》杂志共同发表的另一篇论文（靶向线粒体代谢，狙击 DNMT3AR882突变克隆性造血，为 AML 防治带来新希望）中，Trowbridge和合著者报告称，二甲双胍——2型糖尿病的一线治疗药物——也削弱了携带Dnmt3a突变的干细胞的竞争优势。

在带有Dnmt3a突变和克隆性造血的小鼠中，靶向线粒体的药物产生了显著的效果。治疗几天后，大约一半的突变细胞死亡，而在剩余的突变细胞中，它们的能量产生降至正常水平。正常细胞——不那么依赖相同代谢途径——未受影响。

“看到突变细胞被削弱，而正常干细胞却安然无恙，这种选择性脆弱性令人非常兴奋。”Trowbridge说。

人类疾病带来希望

线粒体药物不仅在患有克隆性造血的小鼠中有效，还在被设计为具有DNMT3A基因突变的人类血液干细胞中有效。结果表明，这种策略可能适用于治疗患有该状况的人类，以预防血液癌症和其他与年龄相关的疾病。

然而，还需要进一步研究这些药物是否能有效靶向克隆性造血中观察到的其他突变，以及这些药物对细胞的影响。

参考文献

Elevated mitochondrial membrane potential is a therapeutic vulnerability in Dnmt3a-mutant clonal hematopoiesis

来源：营养和医学