摘要：内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准疗法，但针对这类人群疾病进展后的治疗，尚缺乏标准治疗方案。CAPItello-291研究[1]证实，卡匹色替联合氟维司群可为内分泌±CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患

// 导 读 //

内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准疗法，但针对这类人群疾病进展后的治疗，尚缺乏标准治疗方案。CAPItello-291研究[1]证实，卡匹色替联合氟维司群可为内分泌±CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来具有统计学显著性和临床意义的无进展生存期(PFS)改善。近日，《Nature Communications》（IF：16.6）正式发布了CAPItello-291研究中国扩展队列[2]数据。该研究结果提示，中国扩展队列结果与全球研究结果一致，卡匹色替+氟维司群可为中国内分泌经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来显著PFS获益，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变人群中可降低59%疾病进展/死亡风险。对此，医脉通有幸邀请到CAPItello-291研究中国扩展队列主要研究者复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，深入解读此项研究，探讨一线内分泌±CDK4/6抑制剂经治后进展并伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌的优选治疗方案。

精准突破：卡匹色替为PAM通路改变患者提供治疗新策略

HR+/HER2-是乳腺癌最常见的亚型，约占乳腺癌病例的65%-75%[3]。尽管CDK4/6抑制剂显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗的PFS，但大多数患者会出现疾病进展[4]。对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后进展的患者，目前尚无统一的标准治疗方案。在现如今的精准治疗时代，对于上述患者如何做出更优选择，是目前乳腺癌临床实践中面临的重要挑战。

PAM通路是控制细胞存活和代谢的关键信号通路，该通路的异常激活与乳腺癌内分泌治疗、CDK4/6抑制剂等耐药密切相关[5, 6]。约半数HR+/HER2-乳腺癌患者存在由PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变导致的该通路过度激活，而中国人群中这一比例更高，为~60%[2, 7]。抑制PAM通路的靶向治疗可能是内分泌±CDK4/6抑制剂经治后HR+/HER2-晚期乳腺癌的重要治疗策略。

卡匹色替是新型AKT(PAM通路)抑制剂，靶向PAM通路的中心节点，其独特的作用机制可限制上游信号(包括由PIK3CA突变和PTEN功能丧失/改变驱动的信号通路激活)，并抑制AKT1突变驱动肿瘤生长的下游信号。全球3期CAPItello-291研究[1]提示，与氟维司群单药相比，卡匹色替联合氟维司群使总人群（7.2个月 vs 3.6个月；HR=0.60，95%CI 0.51-0.71；p＜0.001）和PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变人群（7.3个月 vs 3.1个月；HR=0.50，95%CI 0.38-0.65；p＜0.001）均获得显著的PFS改善。

目前，国家药品监督管理局(NMPA)已批准卡匹色替联合氟维司群用于治疗转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-，且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，成为首个在中国获批用于该适应证的AKT抑制剂。近日，CAPItello-291研究中国扩展队列数据正式发布于《Nature Communications》（IF：16.6），为卡匹色替联合氟维司群在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌人群中的临床应用提供了高质量的循证医学证据。

循证领航：CAPItello-291研究中国队列数据助力中国临床决策

CAPItello-291研究中国队列共纳入134例芳香化酶抑制剂±CDK4/6抑制剂经治进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（24例患者来自全球CAPItello-291研究，110例患者来自CAPItello-291研究招募结束后扩展的中国队列），所有患者被随机分配至卡匹色替+氟维司群组(n=71)或安慰剂+氟维司群组(n=63)。其研究结果提示，卡匹色替联合氟维司群对于我国芳香化酶抑制剂±CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在生存获益方面的具有积极作用。

在入组人群特征方面，中国扩展队列中PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的比例略低于预期（卡匹色替+氟维司群组：33.8%；安慰剂+氟维司群组34.9%），这可能是由于其它研究也在招募相似特征且具有PIK3CA突变的患者。此外，与全球研究人群相比，中国患者既往接受过晚期化疗的比例较高（29.9% vs 18.2%），在晚期阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗的比例较低（37.3% vs 69.1%）。

原因分析提示，患者多因费用或报销问题（68.3%）未接受CDK4/6抑制剂治疗，这反映了中国医生和患者在乳腺癌治疗中可能更偏好已纳入医保的方案。而随着CDK4/6抑制剂纳入医保，相信未来中国HR+/HER2-晚期乳腺癌临床实践也将与国际接轨。

►与安慰剂+氟维司群相比，卡匹色替联合氟维司群显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS

在中国队列的总体人群中，与安慰剂+氟维司群相比，卡匹色替联合氟维司群使中位PFS延长了近2.5倍（6.9个月 vs 2.8个月；HR=0.51，95%CI 0.34–0.76）；在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者中，卡匹色替联合氟维司群也可带来与总人群一致的PFS获益（5.7个月 vs 1.9个月），为患者降低了59%疾病复发/进展风险（HR=0.41，95%CI 0.19–0.85）(图1)。

图1. CAPItello-291研究中国扩展队列：总体人群（A）和PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变人群（B）的PFS分析

在CDK4/6抑制剂经治、伴有内脏转移或化疗经治等亚组中，卡匹色替联合氟维司群的PFS获益保持一致（图2）。

图2. CAPItello-291研究中国扩展队列：总人群亚组分析

另外，研究还显示，卡匹色替联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群可延长总体人群（15.0个月 vs 12.4个月；HR=0.79，95%CI 0.46–1.36）和PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变人群（14.6个月 vs 8.8个月；HR=0.91，95%CI 0.38–2.21）的中位从随机至第二次进展的时间（PFS2）。

►卡匹色替联合氟维司群较安慰剂+氟维司群提高客观缓解率

卡匹色替联合氟维司群组的客观缓解率为29.4%，高于安慰剂+氟维司群组的8.3%（OR 4.58，95% CI 1.60–13.15）。在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者中，客观缓解率分别为37.5%和9.1%（因应答者数量不足，未计算OR）。

►卡匹色替联合氟维司群不良反应整体可控，患者耐受性良好，生活质量维持时间更长

在安全性方面，卡匹色替+氟维司群的安全性良好，未发现新的安全性问题，最常见不良事件为腹泻（60.6%）、高血糖（57.7%）和皮疹（50.7%），主要为1-2级。此外，卡匹色替+氟维司群组最常见的≥3级不良事件为皮疹（15.5%）、腹泻（7.0%）和低钾血症（5.6%）。

在PAM通路抑制剂治疗中需要关注的高血糖方面，与全球人群相比，中国队列中两个治疗组的高血糖发生率均较高，不过多为1-2级，在卡匹色替联合氟维司群组中，仅1例患者发生≥3级高血糖。从中国队列研究中实验室检查结果异常(如贫血、低钾血症、高甘油三酯血症等)的比例较高来看，这可能与研究人员报告习惯、患者易感性、基因特征差异或其它未知因素有关。

同时研究结果显示，研究期间欧洲癌症研究治疗组织生命质量评估问卷(EORTC QLQ-C30)评分与基线持平，且卡匹色替+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组间相似(图3)。在治疗依从性方面，卡匹色替联合氟维司群组总体依从率与安慰剂+氟维司群组相当（94.4% vs 92.1%）。此外，在总体人群中，与安慰剂+氟维司群组相比，卡匹色替联合氟维司群组总体健康状况/生活质量评分的中位至恶化时间（定义为较基线持续下降≥10分）更长（11.0个月 vs 7.4个月；HR 1.01，95% CI 0.59–1.75）。

图3. CAPItello-291研究中国扩展队列：EORTC QLQ-C30评分较基线变化（按治疗访视分层）

小 结

作为全球首个获批的AKT抑制剂，卡匹色替为内分泌±CDK4/6抑制剂经治、PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了精准治疗新选择。CAPItello-291中国扩展队列研究进一步为卡匹色替联合氟维司群方案在我国的临床应用提供了坚实的循证基础。因此我们期待未来可进一步提升基因检测普及性，使更多患者可在确诊复发转移时尽早接受基因检测，并在精准检测指导下及时接受如卡匹色替等精准靶向治疗。展望未来，希望随着精准诊疗理念的深入、诊疗规范化的提升、更多新型靶向药物的不断涌现，未来乳腺癌患者可从精准分层治疗中迎来更长生存！

专家简介

胡夕春教授

主任医师，教授，博士研究生导师

复旦大学附属肿瘤医院大内科首席专家

复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院）大内科主任

欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）乳腺癌Faculty Member

国际ABC5-7 Panelist

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会副主任委员

国家食品药品监督管理总局审评中心审评专家

主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答—胡夕春医师查房实录》等专著

参考文献:

[1] Nicholas C Turner,et al.Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J]. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.

[2] Xichun Hu,et al.Capivasertib plus fulvestrant in patients with HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer: phase 3 CAPItello-291 study extended Chinese cohort[J].Nat Commun. 2025 May 9;16(1):4324.

[3] Burstein HJ. Systemic Therapy for Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer[J]. N Engl J Med. 2020;383(26):2557-2570.

[4] Fiona H Zhou,et al.CDK4/6 inhibitor resistance in estrogen receptor positive breast cancer, a 2023 perspective[J].Front Cell Dev Biol. 2023 Mar 22:11:1148792.

[5] Yan He,et al.Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy[J].Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 16;6(1):425.

[6] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识 [J] . 中华肿瘤杂志.2022;44(7) : 673-692.

[7] Ziang Li, et al. A Comprehensive Analysis of Dysregulation in the PTEN/PI3K/AKT Pathway in Breast Cancer Among the Chinese Population [EB/OL] . 2024 SABCS. P3-10-13.

编辑：River

审校：River

排版：Kenken

执行：Aurora

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来源：待春天来到