摘要：乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的全球健康问题，在HBV感染者中，最具代表性的血清学标志物是乙肝表面抗原（HBsAg），随着慢性乙型肝炎临床治愈认识的普及，其真实状态成为学界关注的热点话题。
乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的全球健康问题，在HBV感染者中，最具代表性的血清学标志物是乙肝表面抗原（HBsAg），随着慢性乙型肝炎临床治愈认识的普及，其真实状态成为学界关注的热点话题。
近期，北京大学基础医学院鲁凤民教授带来精彩分享，为厘清慢性乙肝功能性治愈的真实状态提供了新的思路。特将精华内容整理成文，供临床医生参考。
01 HBV感染的慢性化、是否呈临床型，均与暴露时的年龄密切相关
在我国，慢性HBV感染的主要传播途径是：母婴垂直传播、婴幼儿早期的暴露，HBV感染的慢性化、是否呈临床型等，均与暴露时的年龄密切相关。一旦形成慢性HBV感染，血清HBsAg的年自发清除率＜1%。
02 隐匿性HBV感染（OBI）的定义更新、自然来源
OBI最早在1978年因HBcAb单阳的“健康献血者”血液传染HBV事件被发现。随后，学界对OBI进行了长达30年的探索，并于2008年提出OBI的概念，于2018年对OBI的概念进行了更新。
OBI是指[1-2]：肝脏中存在具有复制能力的HBV DNA（cccDNA）和（或）间歇性的循环血HBV DNA低值（通常① 血清阳性OBI：血清抗-HBc和/或抗-HBs阳性；
② 血清阴性OBI：血清所有抗HBV抗体均为阴性（少见，约1%-20%）。
传统意义上的OBI主要源头包括急性肝炎（AH）、慢性肝炎（CH）。
然而，这一定义仍有待商榷。一部分OBI因为感染了HBV S变异体（“S-逃逸”突变），导致HBsAg检测呈阴性。高病毒载量的HBsAg检测逃逸突变是否应归于OBI，在领域内存在明显争议，多数学者认为，此类人群更应归为慢性显性感染，或慢性乙肝未治愈[3]。
另外，慢性感染者自发阴转/自愈（自然史）或接受NAs抗病毒治疗的HBeAg+ CHB患者，血清标志物消失的时间程序可有不同，多是以HBsAg最后消失为主。然而，鲁凤民教授团队联合国内其他学者的研究[4]发现，以PEG-IFN为基础的免疫调节治疗下会有例外，17.2%~20.9%的患者在治疗过程中可出现血清HBsAg先于循环血HBV DNA或HBeAg消失。这些CHB在治疗中发生了血清HBsAg先消失的患者，是处于治愈的过程中，而非治愈相关OBI状态。
推荐阅读：
↓↓↓ 如何正确定义隐匿性HBV关键要点？
正确定义隐匿性HBV感染有利于慢性乙肝功能性治愈者的管理
03 肝组织有cccDNA的存在，是否符合OBI的定义？
国内外各大指南共识的定义中明确提及，功能性治愈的CHB患者肝组织可有cccDNA的存在，欧美以治愈为目的的新药研发过程中，功能性治愈的临床终点同样包含了肝组织可以有cccDNA存在的表述。
04 OBI源头不同，宿主HBV特异性细胞免疫功能与HCC发生风险存在差异
急性乙肝/自限性感染多见于成人暴露于HBV后，因健全的免疫对感染病毒的强力应答而快速清除病毒，机体不存在长期高水平病毒抗原暴露，不存在反复的肝细胞炎症死亡和残存肝细胞的代偿性增殖形成克隆性增殖细胞集落，这样的OBI不会诱发宿主抗HBV特异性细胞免疫功能的耗竭。
与之相对的是，慢性HBV感染者，体液免疫与细胞免疫均存在缺陷[10-12]：CHB状态下高水平的HBsAg可诱发HBsAb形成障碍；被感染的肝细胞可通过直接激活初始CD8+T细胞导致CTL失能/功能耗竭。慢性HBV感染中，长期的、高水平的HBsAg、HBeAg暴露会导致抗HBV特异性T细胞的功能性耗竭，故而自愈/治愈的前提是抗HBV特异性宿主免疫的重建（restore）。另外，慢性感染自愈/治愈者，在疾病进展过程中的反复炎症会导致肝细胞死亡，细胞反复增殖、突变累积会增加HCC风险。
不同来源OBI的不同临床结果和传播风险
05 抗HBV特异性免疫重建的功能性治愈者，cccDNA何以能存在？
有别于未治愈患者, 临床治愈患者免疫重建的一大特点是：靶向 Pol、HBs的特异CTL显著增加[13]，在此状态下，携带cccDNA & iHBV-DNA，且能表达HBsAg的肝细胞均可被清除。那么，既然血清HBsAg都已经消失了，为何会有cccDNA的存在呢？鲁凤民教授从机制层面，逐一梳理：
• 机制1：游离的cccDNA微小染色体可因表观遗传学修饰而呈现转录沉默，因其不具备免疫原性，宿主无法将其清除[14-16]。
• 机制2：与pgRNA pol ORF重叠的SP1/2启动子in frame突变，HBsAg转录沉默，进而出现感染肝细胞逃逸HBs特异的CTL，Pol可有低水平表达以维持极低水平的cccDNA池[17-18]。
• 机制3：常见的BCP、PC突变或有利于低水平cccDNA池的维持[16]。
• 机制4：免疫选择压力下的HBsAg表达缺如将增强内补充途径，利于低水平cccDNA池的维持，在体外实验中，HBsAg表达缺失，的确可增加cccDNA的拷贝数量[16]。
总之，在实现临床治愈时，少数人（1/4）cccDNA/整合HBV DNA可完全被清除；多数人精准的免疫如同一把“锤子”，不断清除肝细胞内有转录活性的cccDNA和/或整合HBV DNA（鼹鼠）, 使患者的血清病毒学指标均低于检测试剂的LLOQ。
低于LLOQ的HBV DNA无法检出，但肝穿刺活检仍可能测出，这提示临床：
①足够强大的HBV特异免疫的重新建立，是功能性治愈所必须的；
②血清HBsAg消失后，应继续一定时长的巩固治疗，及停药后必要的反弹/复发监测。
展望未来，随着治愈门诊的普及和更多的患者被治愈，不排除未来可能的因使用免疫抑制剂而导致病毒再激活和疾病复发的风险，应引起足够的重视[19]。【参考文献】
[1]Workshop On Update OBI，Hepatology 2019.
[2]刘永振 Hepatology 2019 .
[3]Hou J , et.al. A unique insertion in the S gene of surface antigen--negative hepatitis B virus Chinese carriers. Hepatology. 1995;21:273-278.
[4]Jiang B, et al. Mechanisms underlying delayed loss of HBeAg and HBV DNA following HBsAg seroclearance in PEG-IFNα treated patients of chronic hepatitis B[J]. Emerging Microbes & Infections, 2025, 14（1）: 2475847.
[5]Gao N,et al. Integrated HBV DNA and cccDNA maintain transcriptional activity in intrahepatic HBsAg‐positive patients with functional cure following PEG‐IFN‐based therapy[J]. Alimentary pharmacology & therapeutics, 2023, 58（10）: 1086-1098.
[6]Yu X, Gong Q, Yu D, et al. Gut. 2024 Apr 5;73（5）:797-809.
[7]Liu X, Wang L, Lu F. A Commentary on the Natural Disease Progression Sequence of Chronic Hepatitis B[J]. Diseases & Research, 2024, 4（1）: 1-2.
[8]刘新,李嘉,鲁凤民. 大道至简——简约慢性乙型肝炎疾病进展自然史建议[J]. 临床肝胆病杂志,2024,40（9）:1741-1745.
[9]王雷婕,李明蔚,刘燕娜,等. 慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程特征[J]. 北京大学学报（医学版）,2022,54（5）:920-926.
[10]Ruoyao Qi, et.al. J Hepatol. 2024.
[11]Bénéchet, A. P. et al. Nature. 2019
[12]Iannacone, M., Nature reviews. Immunology. 2022.
[13]Narmada BC, et.al. J Hepatol. 2024.
[14]Wang, Z., Wang, W. & Wang, L. Biophys Rep. 2020.
[15]毛天皓,刘天旭,鲁凤民. 肝脏. 2021.
[16]蒋贝等， EMI 2025
[17]Wang, Z., Wang, W. & Wang, L. Biophys Rep. 2020.
[18]Kremsdorf D,et al. Alternative splicing of viral transcripts: the dark side of HBV. Epub 2021 Sep 17.
[19]Mo ZS, et al. AASLD2022. Abstract （25）.
专家简介
鲁凤民教授
• 北京大学二级教授，感染病中心主任，基础医学院病原生物学系教授。
• 研究方向：乙型肝炎病毒及相关肝病、肝癌发病机制及诊断等。
• 承担课题：国家“传染病防控科技重大专项”、自然科学基金委及北京市科委项目等课题。
• 主要学术成就：提出HBV整合致癌新机制；实验证实HBV-RNA病毒样颗粒的存在，补充完善了HBV的生命周期；提出了以血清HBV-RNA检测预测核苷类药物停药风险潜在价值；首次提出肝脏弹力测定可用于评估不同病因肝脏炎症活动，拓展了其用途；明确了血清GP73可作为不同病因肝硬化的无创诊断指标等。
• 在New England Journal of Medicine、Journal of Hepatology、Hepatology、《中华肝脏病杂志》等学术期刊发表数百余篇文章，被引用近万次。
• 曾作为参加人两次获得国家科技进步二等奖；作为牵头人获中华医学会科技进步二等奖1次。
来源 | 肝胆相照平台
审校 | 鲁凤民教授
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
来源：医脉通肝脏科一点号
