摘要：在人类和小鼠体内，少数造血干细胞（又称为“克隆”）会战胜邻近细胞，逐渐接管血液生产。血液干细胞库不断缩小，并由少数克隆主导，这些克隆更倾向于生成髓系细胞，也就是与慢性炎症有关的免疫细胞。

生物通

2025年05月23日 12:59广东

西班牙巴塞罗那科学技术研究所（BIST）领导的研究团队近日在《Nature》杂志上发表论文，解释了年龄如何重塑血液系统。

在人类和小鼠体内，少数造血干细胞（又称为“克隆”）会战胜邻近细胞，逐渐接管血液生产。血液干细胞库不断缩小，并由少数克隆主导，这些克隆更倾向于生成髓系细胞，也就是与慢性炎症有关的免疫细胞。

这些变化在50岁时就能发现，到60岁时几乎普遍存在。研究人员认为，克隆多样性的丧失可能有助于解释“炎症衰老”（inflammaging），即衰老过程中出现的慢性炎症，它会使我们更容易患病。

研究团队在小鼠和人类身上都观察到这种模式，表明这些发现是不同物种血液衰老的一个基本特征。这项研究有望催生新的策略，在不健康衰老症状出现之前及早发现预警信号，从而帮助预防癌症或免疫系统疾病。

共同通讯作者、巴塞罗那基因组调控中心的项目负责人Lars Velten博士表示：“我们的造血干细胞为了生存而竞争。在年轻时，这种竞争创造出一个丰富多样的生态系统，而到了老年，一些干细胞会完全退出。”

“少数干细胞会接手，它们加倍努力地工作以弥补损失。这就降低了多样性，不利于血液系统的恢复能力。多样化的干细胞可以应对不同的压力，因此少数克隆占主导只会使整个系统更加脆弱。”

不过，科学家们也面临一项难题。在年轻时，人类拥有5万到20万个活跃的血液干细胞，这些干细胞每天产生1000亿到2000亿个新的血细胞。追踪每个血细胞的起源需要对DNA进行遗传改造。对于人类来说，这种遗传改造既不切实际，也不符合伦理。

于是，研究团队转向了表观遗传变化，也就是甲基化标记。这些标签可以让细胞知道哪些基因需要开启或关闭。当干细胞分裂时，甲基化标记会被复制到其子细胞中，留下一个永久的天然“条形码”，研究人员可以通过读取这些条形码来绘制每个细胞在家谱中的位置。

他们开发出一种名为EPI-Clone的新技术，可以读取单个细胞的甲基化条形码。该技术是基于Mission Bio公司的单细胞测序平台Tapestri开发的。他们用它来重建小鼠和人类的造血历史，进而追踪哪些干细胞参与了血液生成。

共同第一作者、巴塞罗那科学技术研究所的Michael Scherer博士称：“DNA甲基化就像一种二进制代码。在基因组的每个位置，一个位点要么被甲基化，要么没有被甲基化，就像1或0。”

在年轻的血液中，数千个不同的干细胞构成了丰富多样的红细胞、白细胞和血小板库。但EPI-Clone分析显示，在老龄小鼠中，高达70%的造血干细胞仅属于几十个克隆，而幼龄小鼠中的这一比例约为50%。

人类的情况与此类似，不过在参与研究的十几名健康供者（年龄在35至70岁）中，确切的比例各不相同。研究发现，到了50岁，许多造血干细胞开始减少，较大的克隆开始占据主导地位，而到了60岁以后，这种倾向变得更加明显。

研究还发现，一些克隆携带与克隆性造血（CH）有关的突变。这种现象随着年龄的增长而变得越来越普遍，并被证明会增加患心脏病、中风和白血病的风险。然而，EPI-Clone发现的许多优势克隆根本没有已知的突变，这表明克隆扩增是衰老血液的一个普遍特征，而不仅仅是癌症风险的标志。

研究人员还观察到，在老龄人类和小鼠中，许多优势克隆都表现出生成髓系细胞的偏好。这些免疫细胞与慢性炎症有关。之前在小鼠身上开展的研究表明，选择性去除髓系偏向的干细胞，可以恢复造血干细胞的年轻特征，促进抗感染淋巴细胞的产生，并改善免疫反应。

不过要在人体中研究年轻化疗法，研究人员首先需要确定哪些克隆有问题，这一点到目前为止还无法做到。EPI-Clone也适用于临床研究，因为它使用的是天然存在的条形码，而不是需要遗传改造的人工标签。

"如果我们想超越普通的抗衰老治疗，进入真正的精准抗衰老医学，这正是我们需要的工具，” Velten博士说。“我们无法修复我们看不到的东西，EPI-Clone首次为人类提供了便利。”

参考文献

Clonal tracing with somatic epimutations reveals dynamics of blood ageing

来源：营养和医学