ASH热时评丨王化泉教授：低风险MDS患者最新治疗进展（下）

摘要：骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，存在向急性髓系白血病（AML）转化的可能。在12月7日至10日于美国圣迭戈召开的2024年美国血液学会（ASH）年会上，有众多

编者按：骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，存在向急性髓系白血病（AML）转化的可能。在12月7日至10日于美国圣迭戈召开的2024年美国血液学会（ASH）年会上，有众多关于MDS领域的研究公布，特别是在低风险MDS的治疗和预后评估方面取得了显著进展。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀天津医科大学总医院血液科王化泉教授遴选其中的重磅研究进行精彩点评，以期为大家带来前沿信息和独到见解。

低风险MDS患者应用去甲基化药物治疗反应对生存结果的影响：基线临床-分子风险与移植状态的分析

在2024 ASH年会上，Benjamin Rolles教授公布了国际MDS联盟（icMDS）VALIDATE数据库的研究结果（摘要号：664）：基线IPSS-M风险和异基因造血干细胞移植对总生存期（OS）有独立影响，而IWG 2023定义的复合完全反应（cCR）仅在未进行移植的MDS患者中对OS有独立影响。研究的数据可能对临床实践产生影响：（1）在移植前未达到cCR的患者不应影响是否进行异基因造血干细胞移植的决策；（2）如果临床情况和供者可用，前期不进行HMA治疗的直接进行异基因造血干细胞移植可能也是一个选择；（3）理想情况下，异基因造血干细胞移植应在基于患者年龄和基线IPSS-M定义的最佳时机内进行。

背景

在临床实践和临床试验中，反应评估用于评估去甲基化药物（HMA）治疗在骨髓增生异常综合征（MDS）患者中的有效性。近期，MDS的临床反应标准（IWG 2023）和临床-分子风险评估（IPSS-M）已被发布。然而，目前尚不清楚，IWG 2023反应标准是否在调整基线IPSS-M风险后，对OS具有独立影响。IWG 2023反应标准与是否进行异基因造血干细胞移植（allo-HCT）的MDS患者的OS之间的关联也尚未明确。此外，尚不清楚，HMA治疗后实现IWG 2023定义的缓解的MDS患者，最佳移植时机是否会影响OS。本研究在多中心国际MDS联盟（icMDS）VALIDATE数据库中的MDS患者大样本中探讨了这些问题。

目的

本研究纳入了使用HMA治疗的高风险MDS患者，IPSS评分≥1.5或IPSS-R评分>3.5。基线IPSS-M风险被分为非常低/低/中低（VL+L+ML）、中高/高（MH+H）和非常高（VH）三个类别。治疗反应使用IWG 2023标准进行评估，并分为cCR和非cCR。cCR包括：完全反应（CR）、CR等效（CRequ）、双系CR（CRbi）、单系CR（CRuni）和部分造血恢复CR（CRh）。我们分析了在基线IPSS-M风险调整后，接受HMA治疗后获得cCR对移植前患者OS的影响，并与未进行异基因造血干细胞移植的患者进行比较。最佳移植时机的确定依据是年龄和IPSS-M类别，如Tentori等（JCO 2024）所描述。进行异基因造血干细胞移植的患者根据是否在MDS诊断后最佳时机内进行移植进行了分层。所有中心的伦理委员会已批准或认可VALIDATE协议。

结果

本研究分析了762例MDS患者。患者的MDS诊断中位年龄为68岁（范围：19～95岁），64%的患者为男性。基线IPSS-M风险分布为：VL+L+ML为110例（14%）、MH+H为347例（46%）、VH为305例（40%）。患者接受了单药阿扎胞苷、单药地西他滨和HMA联合治疗（如HMA+ Venetoclax）的治疗，分别为52%、21%和28%。在762例患者中，282例（37%）患者达到了cCR作为HMA治疗的最佳反应。所有患者的中位OS为18.7个月（95% CI：16.6～21.3个月）。未进行异基因造血干细胞移植的患者（436例，57%）在达到cCR的情况下，OS明显优于未达到cCR的患者，所有IPSS-M风险组均如此（VL+L+ML组：23.5个月 vs. 10.7个月；MH+H组：20.8个月 vs. 11.6个月；VH组：13.8个月 vs. 7.5个月）。Cox回归分析显示，在调整基线IPSS-M风险后，cCR对这些患者的OS具有独立影响（cCR vs. 非cCR：HR 0.60，95%CI：0.48～0.76，PP=0.986）。中位移植时机为6.7个月，34%的移植患者在最佳移植时机内进行了移植。对于那些在HMA治疗后达到了cCR并准备进行移植的患者，最佳移植时机与OS显著相关（最佳时机vs. 非最佳时机：HR 0.55；P=0.033）。

王化泉教授点评

这项研究基于来自国际MDS联盟（icMDS）VALIDATE数据库的大样本，探讨了去甲基化药物（HMA）治疗对骨髓增生异常综合征（MDS）患者生存结果的影响，特别是在基线临床-分子风险评估（IPSS-M）和异基因造血干细胞移植（allo-HCT）状态的背景下。研究回答了几个关键问题：IWG 2023标准下的反应是否独立影响患者的总生存期（OS）；在接受异基因造血干细胞移植的患者中，HMA治疗后的反应是否能改善生存；以及最佳的移植时机是否对MDS患者的OS有显著影响。

研究分析了762例MDS患者。研究显示，接受HMA治疗后，37%的患者达到了复合完全反应（cCR）。在没有进行异基因造血干细胞移植的患者中，cCR显著改善了患者的OS，而在接受异基因造血干细胞移植的患者中，cCR对OS没有额外的益处。具体来说，未移植组中，cCR患者的OS显著优于未达到cCR的患者（所有IPSS-M风险组均如此）。然而，移植患者中，尽管在HMA治疗前达到了cCR，但在调整基线IPSS-M风险后，移植并未进一步改善OS。此外，对于接受移植的患者，研究表明，最佳的移植时机与更好的OS相关。

这项研究提供了HMA治疗后反应对MDS患者生存的独立预测作用的深入分析。首先，研究结果突出了cCR在非移植患者中的重要性，明确了未达到cCR的患者不应被排除在异基因造血干细胞移植的治疗决策之外，这对于临床治疗具有重要指导意义。其次，对于已经进行异基因造血干细胞移植的患者，cCR并没有进一步改善OS，暗示在移植后获得完全反应的额外生存获益有限。这一发现提示，移植本身对患者的生存影响更为关键，可能与其他治疗因素（如患者年龄、疾病状态等）共同决定。

此外，研究还明确了最佳移植时机的重要性，特别是对于HMA治疗后达到了cCR的患者，在最佳移植时机进行异基因造血干细胞移植显著提高了OS。这一发现为临床实践提供了明确的建议，即应尽早进行移植，尤其是在治疗反应良好的患者中，以最大限度地提高生存获益。

尽管本研究涉及的数据量庞大，且提供了有关HMA治疗与移植的宝贵数据，但仍存在一些局限性。首先，这是一项回顾性分析，结果可能受到患者选择偏倚和治疗决策的影响。其次，移植的最佳时机定义虽然提供了有价值的参考，但不同医院和临床实践中的具体执行可能存在差异，未来的研究可以进一步验证不同移植时机的生存获益。此外，虽然本研究强调了cCR对非移植患者的重要性，但对于不同HMA药物（如阿扎胞苷与地西他滨）的疗效差异仍未充分探讨，未来研究可以进一步评估这些治疗方案的差异性。

总的来说，这项研究对MDS治疗中的移植策略与HMA治疗反应之间的关系提供了宝贵的临床数据，尤其是为患者个体化治疗决策提供了新的见解。在未来的临床实践中，结合患者的反应和最佳移植时机，可能会进一步优化MDS的治疗效果和生存预后。

MDS患者免疫细胞状态和生态系统的概况：精细化预后评估和预测治疗反应的研究

在2024 ASH 年会上，Elena Riva教授公布了i4MDS联盟研究结果（摘要号：665）：免疫生态系统捕捉了骨髓增生异常综合征（MDS）不同亚型中的临床异质性，超越了基因型分类。这些发现提供了对MDS微环境的系统级解析，并确定了在临床实践中进行患者免疫监测的机会，从而改善了临床决策过程。

背景

MDS的生物学异质性部分由肿瘤相关的基因损伤驱动，但越来越多的证据表明，免疫肿瘤微环境在其中发挥着重要作用。然而，在大规模研究中，剖析这些免疫细胞状态并理解其临床意义仍然是一个挑战。

目的

本研究由i4MDS联盟开展，旨在描述MDS患者的免疫生态系统。具体目标包括：（1）分析免疫生态系统在精细化患者预后中的作用；（2）确定特定免疫谱系以预测对去甲基化药物（HMA）反应的概率；（3）开发适用于临床实践中的免疫监测套餐。

方法

本研究是一项前瞻性研究，纳入了286例MDS患者，研究地点为意大利米兰的Humanitas癌症中心（在诊断时以及疾病自然历史中的多个时间点进行了评估）。通过多色流式细胞术，评估了骨髓（BM）和外周血（PB）中的T淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK）和髓系细胞（PMID：38756352）。使用Phenograph分析免疫细胞亚群分布和表型，HDBSCAN用于识别具有同质免疫特征的患者群体（定义为免疫生态系统）。每个免疫生态系统还通过整合CD34+前体的RNA-seq数据进一步表征。为了在临床工作中实施免疫监测，设计了一个DURAClone干式预制抗体套餐。

结果

研究在骨髓中识别了五种免疫生态系统，每种生态系统均具有不同的免疫细胞功能性和成熟阶段。两类免疫生态系统表现出健康型免疫系统的特征：一种是具有扩展的未成熟和可塑性的初始T细胞和CD56bright NK细胞，称为“初始”生态系统；另一种则富含记忆T细胞以及功能性激活的T细胞和NK细胞，称为“记忆，激活”生态系统。其余三类生态系统则呈现逐步的免疫功能障碍：一类表现为整体免疫不活跃，称为“未激活”生态系统；另一类则呈现免疫细胞成熟倾向于高级阶段，并伴有免疫抑制，称为“终末分化，免疫抑制”；最后一类表现为T细胞和NK细胞的衰竭和抑制，被称为“衰竭，免疫抑制”。对CD34+ MDS前体的转录组分析揭示了与免疫功能障碍相关的独特炎症特征和免疫抑制通路。

这些免疫生态系统在生存率（PPPP=0.001）分层的患者预后。在多变量分析中，调整了年龄、性别和IPSS-M评分后，免疫生态系统对OS具有独立的预后影响（cCR与未cCR：HR 0.60，95%CI：0.48～0.76，P

在接受HMA治疗的患者中，基线免疫生态系统能识别出具有不同完全反应概率的组，反应概率范围从>75%到P24个月）（P

研究观察到，骨髓免疫生态系统可以通过外周血细胞分析轻松检测到，这为非侵入性免疫监测方法提供了概念验证。因此，研究在75例前瞻性评估的MDS患者中评估了所设计的干式预制抗体套餐在临床工作中的可靠性。

王化泉教授点评

这项研究通过分析骨髓增生异常综合征（MDS）患者的免疫细胞生态系统，揭示了免疫微环境在MDS中的重要作用，提出了一种新的方法来精细化预后评估并预测治疗反应。由i4MDS联盟开展的研究，在临床实践和治疗决策中具有潜在的影响。

首先，研究的重要贡献在于识别了MDS患者的五种免疫生态系统，并根据免疫功能和细胞成熟阶段将其分为不同类型。这些免疫生态系统的存在表明，MDS不仅仅是由肿瘤相关基因突变驱动，其免疫微环境的状态对疾病的进展和治疗反应有着重要影响。例如，健康型免疫系统的生态系统与免疫抑制性生态系统之间的显著差异，提供了更深入了解疾病异质性和免疫逃逸机制的线索。

其次，研究明确了免疫生态系统与MDS患者生存期和白血病转化风险的关系，并进一步证明了免疫生态系统在IPSS-M风险分层和ICC/WHO 2022分类中的预后作用。免疫生态系统在多变量分析中的独立预后影响，提示了免疫微环境可能作为一种新的生物标志物，有助于更精准的预后评估。这种免疫生态系统的划分不仅为临床决策提供了依据，还为MDS的个体化治疗提供了新的方向。

此外，研究还探讨了免疫生态系统与HMA治疗反应的关系，发现基线免疫生态系统可以有效预测患者对HMA的反应，尤其是在完全缓解的概率上存在显著差异。通过干预免疫功能障碍，部分患者能够实现长期反应，这为MDS的免疫治疗提供了新的视角和可能性。特别是，免疫生态系统的动态变化与治疗反应的相关性，为临床免疫监测提供了实用的参考。

研究还展示了免疫监测套餐的临床应用潜力，通过设计干式预制抗体套餐，为免疫生态系统的临床检测提供了可行性。这种非侵入性的免疫监测方法，能够大大简化临床应用，提高了MDS患者免疫状态的实时监测能力。

总的来说，这项研究通过系统分析MDS患者的免疫微环境，为疾病的预后评估和治疗选择提供了新的理论支持。免疫生态系统的发现不仅为MDS的免疫治疗开辟了新天地，还可能为其他血液系统疾病提供借鉴。然而，这项研究仍然是前瞻性的，需要更多的临床验证，以进一步明确免疫生态系统在治疗反应预测和长期生存预后中的作用。此外，免疫生态系统的标准化评估工具的开发和临床推广，仍然面临一定的技术和实践挑战。