摘要：针对子宫内膜肿瘤发生的关键通路PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK，许多双药或三药疗联合疗法正在研究中，以改善子宫内膜癌患者的预后，但其疗效有限。PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK/ERK通路都涉及mTOR这一重要的下游调控因子，因此mTOR抑制

针对子宫内膜肿瘤发生的关键通路PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK，许多双药或三药疗联合疗法正在研究中，以改善子宫内膜癌患者的预后，但其疗效有限。PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK/ERK通路都涉及mTOR这一重要的下游调控因子，因此mTOR抑制剂是这类患者治疗方案的合理组成部分。此外，二甲双胍（metformin）可诱导代谢变化并激活AMPK，进而抑制mTOR通路，这为Pamela T. Soliman等研究人员探索二甲双胍与mTOR抑制剂替西罗莫司（temsirolimus）联合治疗提供了基础。

Pamela T. Soliman, MD, MPH

基于mTOR抑制剂联合抗糖尿病药物的疗效

Dr. Soliman指出，由于子宫内膜癌患者通常存在胰岛素抵抗，因此解决这一问题并增加外周循环中胰岛素的吸收可能有助于抑制癌症。许多mTOR抑制剂的不良事件之一就是高血糖，添加二甲双胍似乎有一定的作用，但目前还没有完全确定哪些患者从mTOR抑制剂+二甲双胍治疗中获益最多。

◎在一项I期临床试验（NCT01529593）中，替西罗莫司联合二甲双胍治疗子宫内膜癌患者的客观缓解率（ORR）为6%（2/33）。39%的患者（13/33）病情稳定（SD），11例患者病情稳定至少4个月；这些数据转化为临床获益率（CBR）为39%。对于接受过多种不同疗法后病情复发的患者，这种治疗方案是有益的。患者未发生4级或5级治疗相关不良反应（TRAE）。3级TRAE包括贫血和血小板减少（各发生两次），以及黏膜炎、疲劳、低钾血症、体重减轻、低磷血症、天冬氨酸转氨酶水平升高和丙氨酸转氨酶水平升高（均发生一次）。在I期研究中出现毒性反应的32名患者中，最常见的各级TRAE包括高甘油三酯血症（44%）、黏膜炎（41%）、腹泻（41%）、厌食（38%）、贫血（31%）和恶心（25%）。

◎此前一项研究也考察了二甲双胍与mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）和激素疗法来曲唑（letrozole）的联合治疗。数据显示，该三联疗法在复发性子宫内膜癌患者（n=54）中的CBR为50%，部分缓解率（PR）为28%，22%的患者获得SD。此外，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月（95%CI: 3.0-8.1），中位总生存期（OS）为19.6个月（95%CI: 14.2-26.3）。没有患者出现5级不良事件，1例患者出现4级高甘油三酯血症。

正在探索的其他mTOR抑制剂联合方案

由于研究人员认为二甲双胍通过激活上游5’-AMPK来抑制mTOR通路，因此他们在一项I期剂量递增研究（NCT03017833）中将其与强效、选择性三磷酸腺苷（ATP）竞争性mTORC1/2抑制剂sapanisertib联合使用。30例可评估的实体瘤患者中，4例患者出现部分缓解，其中包括1例子宫内膜癌患者；另有1例子宫内膜癌患者参与了该试验，并出现了病情进展。

此外，在I/II期ENDOLUNG试验（NCT03366480）中，AKT/mTOR抑制剂ibrilataza（ABTL0812）也在晚期/复发性子宫内膜癌以及不适合放射治疗的III/IV期鳞状非小细胞肺癌患者中进行了研究。这两类患者群体（n=38）的总体ORR为65.8%（95%CI: 52.0%-78.9%），其中完全缓解率为13.2%，部分缓解率为52.6%。值得注意的是，疾病稳定率为34.2%，且无患者出现疾病进展，也就是疾病控制率（DCR）为100%。该试验的研究人员指出，这些数据值得在前瞻性随机试验中进一步验证。

进一步探索合理的联合用药方案

关于mTOR抑制剂的下一步研究方向，Soliman指出：“我们仍在努力探索，其中一项关键要素是患者识别。对于子宫内膜癌，我们越来越多地基于分子亚型或分子分类来指导癌症治疗。哪些患者真正受益于上述联合方案？除了抗雌激素疗法外，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂是否也能增强这一通路？”

关于患者的分子分型，在I期研究中，接受替西罗莫司联合二甲双胍治疗的PI3K/PTEN和RAS变异患者亚组经历了SD，研究人员认为这一点具有重要意义，因为大约22%的子宫内膜癌患者具有PIKC3A过度活跃，大约42%-54%的患者具有PTEN突变或抑制，10%-30%的患者具有KRAS突变。Dr. Soliman表示：“对于这类患者，临床试验可以让我们更好地了解许多新药的反应率和耐受性。”

来源：肿瘤瞭望