摘要：随着生物医药领域的快速发展，外泌体作为新型治疗和诊断工具，展现出巨大的市场潜力。
随着生物医药领域的快速发展，外泌体作为新型治疗和诊断工具，展现出巨大的市场潜力。
然而，对于外泌体产品，想进入美国市场需要通过严格的监管审查，DMF（Drug Master File）登记就是进入美国市场的关键步骤之一。DMF（Drug Master File），译为“药品主文件”，是向美国FDA提交的人用药品在生产、工艺、包装、储藏的过程中使用的设备、工艺或者物料的详细资料。
DMF分类
DMF登记分为五类
I型：生产地点、厂房设施、操作程序和人员；（已于2000年7月12日取消，FDA不再接受I型DMF主文件）
II型：原料药、中间体及生产前述物质使用的原材料，或药物制剂；
III型：包装材料/容器；
IV型：辅料/赋形剂、着色剂、香料、香精及其原料；
V型：可被FDA接受的其他信息。
外泌体产品的DMF备案登记属于DMF II类登记，主要涉及外泌体的来源、制备工艺、质量控制、稳定性研究等核心数据。
DMF备案流程
行政审评：
收到提交的DMF文件后，FDA会启动行政审评，主要是审核资料是否完整。行政审评通常需要2-3周。如果通过行政审评，FDA会发出确认函（Acknowledgement Letter）通知DMF持有人，此时 DMF 号开始生效；如未通过，FDA会通知DMF持有人DMF卷宗的缺陷，需进行资料补正。
需注意的是，在通过行政审评拿到确认函后，并不能即时在FDA官网查询到该DMF登记号。FDA每个季度均会更新一次DMF列表，当下一季度更新后，才会显示该DMF号的“A”状态。
技术审评：
只有在满足下列情况，DMF才会进入技术审评阶段。
1. DMF是激活的“A”状态；
2. DMF持有人开具一式两份授权书（Letter of Authorization, LoA），一份提交给FDA，另一份提供给下游厂商授权方；
3. 授权方将注册资料（包含DMF持有人开具的授权书）提交给FDA启动注册申请；
4. FDA受理注册申请后启动对该DMF的技术审评。
此外，FDA对DMF持有人还有其他责任要求：
1）指定DMF驻美代理。FDA强烈建议美国以外的DMF持有人指定在美国的代理人，以便FDA以及药品企业对DMF相关信息进行沟通；
2）及时申报DMF变更情况。DMF持有人必须及时通知使用该DMF的企业相关变更情况，包括技术和管理方面的信息；
3）年度报告。DMF持有人应每年通过驻美代理向FDA递交DMF年度报告，以维持注册产品的“A”状态（Active）。
资料提交：
根据FDA要求，II 型DMF需要按照eCTD格式提交。注册资料主要包含2个模块，即模块 1（M1）和模块 3（M3）。
外泌体DMF备案资料核心难点
1. 生产流程文件
生产工艺描述：细胞培养系统标准化；外泌体提取与纯化技术（如超速离心、膜过滤等）；关键工艺参数及控制点（如离心速度、纯化效率）。
2. 质量控制文件
质量标准，如纯度（无宿主细胞残留）、浓度（颗粒数/毫升）、生物活性（如表面标志物检测）；检测方法（如NTA、流式细胞术、Western Blot）及验证数据。
3. 稳定性数据
不同储存条件（温度、时间）下的稳定性研究报告。
4. 安全性及合规性文件
生物相容性与毒理学数据；体外/体内安全性评估（如细胞毒性、免疫原性）
5. 临床试验数据（如适用）
瑞欧佰药服务内容
1. 法规咨询与策略制定：根据外泌体产品的特性，提供符合FDA要求的登记策略，并为备案登记经验较少的客户提供全方位全过程细节指导。
2. 文件编制与提交：提供详细的资料准备辅导并对客户提供的资料进行差距分析，根据FDA要求制作DMF II类登记所需卷宗并提交，包括生产工艺、质量控制、分析方法验证等复杂技术文件。
3. FDA沟通与跟进：代表客户与FDA进行沟通，确保文件符合登记要求，并跟进审查进度。
4. 质量管理体系支持：帮助客户建立符合FDA要求的质量管理体系（QMS/cGMP），确保产品从研发到生产的全流程合规。
5. 后续支持：提供DMF更新、年度报告提交等持续服务，确保产品长期合规。
瑞欧佰药优势
专业团队：拥有多年FDA申报经验的法规专家和技术团队。
高效服务：从文件准备到提交，全程高效推进，缩短登记时间。
定制化方案：根据客户需求提供个性化服务，确保外泌体产品的独特性和合规性。
成功案例：已协助多家企业成功完成DMF II 类登记，助力产品进入美国市场。
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来源：小科学家
