摘要：神经发育障碍（NDDs）包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）和雷特综合征等多种疾病，这些疾病在临床表现上各异，却普遍表现为线粒体功能失调。线粒体不仅通过氧化磷酸化高效地产生ATP，还在神经细胞的发育过程中，通过精细的融合-分裂动态平衡，调
研究背景：线粒体在神经发育障碍中的重要性
神经发育障碍（NDDs）包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）和雷特综合征等多种疾病，这些疾病在临床表现上各异，却普遍表现为线粒体功能失调。线粒体不仅通过氧化磷酸化高效地产生ATP，还在神经细胞的发育过程中，通过精细的融合-分裂动态平衡，调控细胞内钙稳态与氧化还原状态。然而，融合与分裂动态的失衡常常导致线粒体功能紊乱，引起神经细胞的病理性改变。
机制探索：线粒体融合与分裂的关键调控
线粒体动态过程包括分裂与融合两个关键环节。分裂过程在内质网（ER）接触位点启动，关键蛋白Drp1被Fis1、Mff和MiD49/51等蛋白招募至线粒体外膜，形成螺旋结构，快速收缩实现线粒体分裂；融合则涉及外膜融合蛋白Mfn1/2和内膜融合蛋白Opa1（包括长形l-Opa1与短形s-Opa1）的协作，使线粒体基质充分融合混合（图1）。这一动态平衡的失调，将引发膜电位崩塌，进一步降低神经元对钙离子的缓冲能力，导致细胞增殖减慢、迁移异常以及突触可塑性下降，严重影响神经系统发育。
Figure 1. 线粒体融合与分裂机制详细示意图。 内质网接触位点Drp1被Fis1、Mff、MiD49/51招募并形成螺旋结构完成分裂；融合则经由外膜蛋白Mfn1/2与内膜蛋白Opa1（l-Opa1和s-Opa1）共同作用完成。
轴突线粒体运输的调控机制与病理表现
轴突与树突内的线粒体长距离运输依赖于Kinesin-1和Dynein两大微管马达蛋白。线粒体通过Miro–Milton/TRAK蛋白桥接精准地运输到神经元各个功能位点，确保能量精准供应。当胞内钙离子浓度升高时，Miro招募Synaphilin复合物锚定线粒体，抑制其运输；而DISC1蛋白能够解除该锚定作用，使线粒体恢复正常运动。当TRAK蛋白出现病理性突变时，线粒体运输障碍会诱发神经元功能障碍，导致癫痫或致命性脑病等严重后果（图2）。
Figure 2. 线粒体轴突运输异常详细机制示意图。 线粒体经Kinesin-1和Dynein沿微管运输；高钙状态下Miro蛋白招募Synaphilin锚定线粒体，DISC1蛋白则解除锚定；TRAK蛋白的缺陷引发严重神经病理变化。
线粒体自噬异常在神经发育障碍中的病理作用
线粒体自噬（mitophagy）对于神经元内受损线粒体的及时清除至关重要。PINK1蛋白能够识别受损线粒体并在外膜磷酸化Ub-S65，招募Parkin扩增泛素化信号。泛素化线粒体随后被OPTN、NDP52、TAX1BP1识别，并由TBK1进一步磷酸化，最终激活自噬体形成复合物（ULK1/Atg9a和PI3K），完成对受损线粒体的降解。当自噬通路中的Parkin或相关受体磷酸化发生障碍，受损线粒体无法及时清除，导致细胞持续的氧化应激和功能障碍（图3）。
Figure 3. PINK1/Parkin介导的线粒体自噬详细机制示意图。 PINK1识别并磷酸化泛素Ub-S65，招募Parkin并扩增泛素化信号；OPTN、NDP52、TAX1BP1识别泛素化线粒体，TBK1介导受体磷酸化，驱动自噬体形成和线粒体降解。
氧化磷酸化障碍与神经发育功能紊乱的联系
正常的氧化磷酸化过程依赖于三羧酸循环（TCA）产生的FADH₂和NADH通过线粒体复合物I–IV之间的电子传递，最终由复合物V合成ATP。然而，Zbtb11和COX20基因缺陷导致复合物I和IV组装功能异常，阻碍电子传递链，进而引起能量代谢障碍、活性氧（ROS）过量积累以及钙超载现象，这些异常共同作用，严重影响神经网络正常发育及功能（图4）。
Figure 4. 氧化磷酸化缺陷的详细机制与神经发育障碍关联示意图。 TCA循环产生的FADH₂/NADH通过线粒体复合物I–IV传递电子，驱动ATP生成；Zbtb11与COX20缺陷致复合物I和IV功能异常，引发ROS过量和钙超载，造成神经元发育障碍。
Table 1. 不同线粒体缺陷引发的神经发育障碍类型及机制汇总。
线粒体功能缺陷的临床干预策略
针对NDDs中线粒体功能异常，当前干预策略主要集中于四个方面：一是调控线粒体动力学，如丁酸钠可促进Mfn2与Opa1表达，增强融合，改善能量代谢；二是激活生物合成通路，白藜芦醇通过SIRT1/PGC-1α增强生成，NAC则兼具抗氧化与mtDNA保护作用；三是促进自噬清除，13-cis视黄酸、肉碱酰化物等可激活PINK1/Parkin通路，提升线粒体更新；四是稳定氧化磷酸化，辅酶Q10、维生素E与Omega-3可提升ATP产量并减轻ROS负荷。此外，NAD⁺补充、AMPK激活、Ca²⁺调节等复合策略也展现良好前景，代表性分子如PEA兼具抗炎与代谢调节效应。
动物模型的支持证据
VPA、BTBR与Poly I:C模型广泛用于模拟ASD等NDDs行为表型与分子特征，表现出明显的线粒体形态异常、自噬通路障碍与能量代谢紊乱。精神分裂症模型如MAM暴露或DISC1敲除也揭示了线粒体调控对神经功能的深远影响，为靶向线粒体治疗提供前临床基础。
Table 2. 针对线粒体功能异常的潜在药物治疗策略。
研究意义与未来展望：推动精准医学与临床治疗的转化
本研究深入解析线粒体动态功能失调在神经发育障碍中的病理机制，提出线粒体功能调控为未来精准医疗的重要靶点。深入理解线粒体功能紊乱机制，将有助于开发新的临床治疗策略，改善神经发育障碍患者的预后与生活质量，推动临床转化应用与精准治疗的快速发展。
团队介绍：
辛文强，2023年以国家公派留学身份毕业于德国哥廷根大学，获得博士学位。现系南昌大学第一附属医院神经外科临床工作，截至目前，在Avanced science, Small, Theranostics, Journal of Neuroinflammation, Mol Ther Nucleic Acids等多个杂志发表SCI论文60篇余。
来源：中国神经再生研究杂志
