摘要：对于肺癌的EGFR靶点的靶向药内容非常多，由于目前一线的主要治疗药物是第三代靶向药，因此之前的很多内容已经不具备参考价值，比如先使用第一代靶向药后出现T790M再使用第三代靶向药，现在一线直接用第三代靶向药就往往很少出现EGFR基因的T790M了，当然这里也有
对于肺癌的EGFR靶点的靶向药内容非常多，由于目前一线的主要治疗药物是第三代靶向药，因此之前的很多内容已经不具备参考价值，比如先使用第一代靶向药后出现T790M再使用第三代靶向药，现在一线直接用第三代靶向药就往往很少出现EGFR基因的T790M了，当然这里也有一些问题是第三代靶向药耐药后的机制非常复杂，患者往往缺乏后续的治疗方案。
EGFR不同的靶向药和耐药途径
如上面的图示，晚期肺腺癌患者确诊后直接使用第三代靶向药奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼，主要的耐药机制有MET和EGFR基因的C797S。由于第三代靶向药耐药后的基因突变比较分散（不同于第一代靶向药耐药有60%的概率出现T790M），这增加了第四代EGFR靶向药的研发难度，今天癌度给大家介绍一款研发中的EGFR基因第四代靶向药H002，这款药具有广谱和高选择性特性，目标是解决携带EGFR基因C797S突变的靶向药耐药问题。
由于我们通过基因测序技术了解到了三代靶向药的耐药机制，比如EGFR基因19号外显子或L858R、T790M和C797S三种突变同时存在的问题。针对三种基因突变同时存在的问题一直是很困扰人的问题。
得益于现在药物研发技术的进步，通过KINOMEscan技术评估了H002对携带耐药癌细胞的抑制效果，在体内和体外试验筛选并验证了H002的治疗效果。结果显示，H002对以下突变类型均表现出显著抑制活性：
单突变（Del19和L858R）双重突变（Del19/C797S， L858R/C797S，Del19/T790M和L858R/T790M）三重突变（Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S）此外，H002具有较好的入脑能力。也就上述三种突变的脑转移灶使用H002也有较好效果。
关于H002的研究报道
在2022年国际癌症研究学会（AACR）大会上，第四代EGFR靶向药H002报道了临床前研究结果，结果表明H002能够广泛覆盖各类EGFR基因的突变形式，尤其是针对因为C797S耐药突变导致的治疗问题。此外H002具有较好的药代动力学特性，较好的生物利用度确保药物可以很好地吸收并被利用。
目前H002在中国和美国同时开展临床试验，主要是针对EGFR靶向药治疗后耐药的晚期非小细胞肺癌。首个患者已经在2022年入组给药治疗，目前H002正在开展II期临床试验，对于三重基因突变的晚期肺癌患者来说一个不错的治疗机会，三重突变主要是指：Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S ，不管T790M和C797S的构型是顺式（cis）还是反式（trans）如何，都可以申请H002的临床试验。
对于经过第三代靶向药耐药的患者，如果明确了耐药的基因突变是C797S的问题，可以考虑申请H002的临床试验，下面是这款药的主要要求，有满足条件的患者可以联系癌度咨询入组详情。
1、签署知情同意书时年龄 ≥ 18岁的男性或女性；2、经组织学或细胞学检查确诊为不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；3、受试者诊断为晚期非小细胞肺癌，且必须携带一种或多种已知的EGFR阳性突变（比如19del或L858R）；剂量扩展阶段患者须携带C797S突变；4、受试者已接受过抗肿瘤治疗，且在参加研究前出现影像学确认的疾病进展；5、存在可测量病灶（大于1厘米，淋巴结则是短径大于1.5厘米）；6、ECOG体能状态评分为0 - 1；最近通过解读群友的耐药基因检测报告看到一些三重突变的病例，如果说患者不想使用化疗和免疫这些办法，那么H002这款药是一个办法。至少从目前的研究数据和入组情况来看，患者大概率能从这款药受益。
参考文献：
Wei Huang, Lin Zhu, 5461 - H002: A wide spectrum, highly selective fourth-generation EGFR inhibitor overcoming resistance harboring C797S mutation in NSCLC，AACR
来源：癌度一点号