摘要：白细胞介素 - 2（IL-2）对不同 T 细胞亚群作用差异显著，在 T 细胞的发育、功能及免疫调节中意义重大。其与 T 细胞表面的 IL-2 受体（IL-2R）结合，激活下游信号通路，影响 T 细胞的增殖、分化和存活。
白细胞介素 - 2（IL-2）对不同 T 细胞亚群作用差异显著，在 T 细胞的发育、功能及免疫调节中意义重大。其与 T 细胞表面的 IL-2 受体（IL-2R）结合，激活下游信号通路，影响 T 细胞的增殖、分化和存活。
调解性T细胞
Treg 细胞发育胸腺内发育在胸腺中，Treg 细胞由 CD4+CD8 “单阳性” 胸腺细胞发育而来，IL-2 通过高亲和力 IL-2R 发挥作用，防止 Treg 细胞前体被阴性选择，并驱动 Foxp3+ Treg 细胞功能成熟 。缺乏 IL-2、CD25 或 CD122 的小鼠会因 Treg 细胞发育缺陷，患上致死性自身免疫病。IL-2 在 Treg 细胞胸腺发育的不同阶段发挥作用，包括促进发育中 Treg 细胞的存活与增殖，以及促使其功能编程。关于 Treg 细胞发育模型，存在平行模型和串行模型两种观点。平行模型认为，Treg 前体（TregP）由 CD25+Foxp3 或 CD25 Foxp3lo 细胞组成，经高亲和力 IL-2R 信号产生成熟 Treg 细胞；串行模型则提出，由共同的 CD25+Foxp3 前体细胞逐步发育为成熟 Treg 细胞，且初始 Foxp3 诱导不依赖 IL-2 。
外周发育外周的 naive CD4+ T 细胞可在 IL-2 和 TGF-β 等的支持下，激活成为 Foxp3+ Treg 细胞，即诱导性 Treg 细胞（iTreg）。iTreg 细胞在体内的 Foxp3 表达和抑制功能依赖内源性 IL-2。此外，多种介质支持外周 Treg 细胞（pTreg）的发育，如 ILC3 来源的 IL-2 可促进肠道中 pTreg 细胞的形成 。
Treg 细胞外周稳态维持细胞存活对成熟 Treg 细胞在体内的持续存在不可或缺。条件性敲除 Treg 细胞中 CD25 的小鼠，Treg 细胞会在 3 - 4 个月内逐渐减少，这是由于细胞凋亡增强、线粒体功能障碍和糖酵解代谢受损，而非增殖受影响。
细胞功能可调控 Treg 细胞的功能。在 Treg 细胞中表达组成型激活的 STAT5，能增强其抑制能力；给予 IL-2 激动剂，可改变 Treg 细胞基因表达，增强其抑制功能、增殖能力、氧化磷酸化水平、染色质可及性，以及促进 DNA 结合蛋白的募集 。
细胞稳定性Treg 细胞在炎症环境下可能失去抑制功能和 Foxp3 表达，转化为效应 T 细胞（Teff）。IL-2 的存在与否及相对含量，可能决定 Treg 细胞在炎症中的命运。在无明显炎症时，缺乏 IL-2R 信号的外周 Treg 细胞仍能维持 Foxp3 表达，较少转化为 ex-Treg 细胞 。
Treg 细胞存在多种亚群，如 cTreg 细胞和 eTreg 细胞。二者维持均依赖 IL-2，但 cTreg 细胞在缺乏外周 IL-2R 信号时，下降速度比 eTreg 细胞更快。此外，IL-2/STAT5 信号可抑制 Tfr 细胞发育，通过调控 Blimp-1 和 Bcl-6 的表达，影响 Treg 细胞亚群平衡 。
CD4+辅助性T细胞
Th1 细胞IL-2 促进 Th1 细胞的生存和分化。它通过激活 STAT5 增加 IL12RB2 的表达，使 Th1 细胞能够响应 IL-12，进而诱导 T-bet 的表达，促进 Th1 细胞分化 。IL-2 还重塑激活细胞的代谢，增强糖酵解活性，增加 IFN-γ 的分泌，这一过程可能通过激活 mTORC，经蛋白激酶 C 增加 T-bet 表达来实现 。
Th2 细胞IL-2 对 Th2 细胞分化有促进作用，主要通过 STAT5 介导上调 IL4RA，并增加 IL4 基因座的可及性，从而促进 Th2 细胞的分化 。
Tfh 细胞高 IL-2R 信号会抑制 Tfh 细胞分化，因为持续激活的 STAT5 和 Blimp-1 会抑制 Bcl-6 的表达，而 Bcl-6 是 Tfh 细胞分化的关键转录因子 。相反，低 IL-2 信号环境有利于 Tfh 细胞分化，例如在新生儿中，阻断 IL-2 可增强 Tfh 细胞反应，提高对呼吸道合胞病毒的免疫力 。
Th9 细胞分化
IL-2 诱导的 STAT5 会结合到 IL-9 启动子上，推动 IL-9 的产生，进而促进 Th9 细胞的分化。
Th17 细胞IL-2 抑制 Th17 细胞的分化。IL-2R 信号会导致 STAT5 在 IL17 基因座积累，竞争抑制 STAT3 与该基因座的结合，从而抑制 IL17 的转录 。一些 IL2RA 突变会导致对 IL-2 的高反应性，与炎症性肠病相关，表现为肠道中 Th17 细胞减少 。
CD8+T细胞
Teff 和 Tmem 细胞分化在 CD8+ T 细胞分化过程中，IL-2 浓度和信号强度决定其分化命运。高浓度 IL-2 和高 IL-2R 信号促进短寿命效应 CD8+ T 细胞（Teff）的分化，这类细胞在初次免疫应答中 CD25 表达量高，增殖能力强且效应功能高，但更易凋亡 。中等浓度 IL-2 和中等 IL-2R 信号支持记忆前体（Tmem）细胞的形成，如适度的 IL-2R 信号通过 Akt 和 STAT5 支持 Eomes 的表达，结合 Bcl-6 和 Id3 促进 Tmem 细胞的产生 。
Tex 细胞IL-2 对 CD8+ Tex 细胞的发育和功能有重要影响。低频率暴露于 IL-2 和短暂的 STAT5 激活会促进 CD8+ T 细胞向 Tex 细胞分化，通过诱导 Blimp-1 表达和后续共抑制受体的表达来实现 。在小鼠肿瘤模型中，间歇性 IL-2 和短暂的 STAT5 激活会导致 5 - 羟色氨酸积累，激活 aryl hydrocarbon receptor（AhR），增加共抑制受体表达并减少细胞因子产生，促进 Tex 细胞发育 。然而，持续的 IL-2R 信号联合抗 PD-1 治疗能够有效逆转 Tex 细胞状态，诱导产生高功能的 CD8+ Teff 细胞，增强抗肿瘤和抗病毒能力 。
K. TANIGAWA AND W. L. REDMOND，Current landscape and future prospects of interleukin-2 receptor (IL-2R) agonists in cancer immunotherapy，ONCOIMMUNOLOGY 2025, VOL. 14, NO. 1, 2452654 https://doi.org/10.1080/2162402X.2025.2452654
Interleukin-2 signaling in the regulation of T cell biology in autoimmunity and cancer， Immunity 57, March 12, 2024 ， https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.02.001
IL-2-driven CD8+ T cell phenotypes: implications for immunotherapy，Trends Immunol. 2023 Nov;44(11):890-901. doi: 10.1016/j.it.2023.09.003.
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来源：医脉通风湿汇一点号