摘要：2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间12月10日至13日在美国圣安东尼奥举行。SABCS旨在向国际学术界、医师和研究人员提供有关乳腺癌和癌前乳腺疾病等方面的前沿信息。

新型疗法、联合方案改善乳腺癌患者生存结局

2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间12月10日至13日在美国圣安东尼奥举行。SABCS旨在向国际学术界、医师和研究人员提供有关乳腺癌和癌前乳腺疾病等方面的前沿信息。

大会第一天已悄然落幕，医学界特对General Session、Rapid Fire Session中HER2+乳腺癌相关的摘要进行集中整理，为各位读者带来前沿专题报道。

★ GS1-03 （摘要号：SESS-729）

吡咯替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗初治HER2+转移性乳腺癌 （mBC）：III期 PHILA试验的无进展生存期 （PFS） 的预定最终分析

讲者：徐兵河（中国医学科学院肿瘤医院）

PHILA试验（NCT03863223）的中期分析显示，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛（HT）相比，吡咯替尼（一种针对EGFR、HER2和HER4的不可逆TKI）+曲妥珠单抗+多西他赛（PyroHT）显著改善了初治HER2+ mBC患者的PFS。本次汇报更新了PHILA试验在延长2年随访后的PFS的预定最终分析以及长期疗效和安全性结果。

PHILA研究是一项随机、双盲、多中心、III期试验，在中国40个中心进行。符合条件的患者按1：1的比例随机分配接受口服吡咯替尼（400 mg Qd）或安慰剂治疗，均联合曲妥珠单抗+多西他赛。共有590名的患者被随机分配（PyroHT组：297，HT组：293名）。PyroHT组和HT组的中位随访时间分别为35.7个月和34.3个月。

与HT组相比，PyroHT组的研究者评估的PFS仍存在优势[22.1个月（95% CI：19.3-27.8）vs 10.5个月（95% CI：9.5-12.4），HR=0.44（95% CI 0.36-0.53）；单侧P

PyroHT 组的总生存期（OS）优于HT组（HR=0.64，95% CI：0.46-0.89；单侧P=0.0038）。PyroHT组和HT组的KaplanMeier 1年OS率分别为96.6%和94.5%、2年OS率分别为88.7%和84.1%、3年OS率分别为80.9%和72.4%，4年OS率分别74.5%和64.3%。未发现新的安全信号。PyroHT组和HT组中，3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为90.9%和77.5%，严重TRAEs发生率分别为27.3%和7.5%，治疗相关死亡的发生率分别为0%和0.3%。

更新后的长期随访分析表明，与HT相比，PyroHT可提供更长的PFS。在HER2+ mBC的一线治疗中，PyroHT组较HT组OS更长。在延长的治疗期间，PyroHT的安全性仍然可控。这进一步证实，PyroHT是针对此类患者群体的成熟且有效的治疗策略。

★ GS1-04（摘要号：SESS-738）

HER2靶向抗体药物偶联物SHR-A1811在HER2+早期乳腺癌新辅助治疗中的应用：一项前瞻性、随机、开放标签、II期试验

讲者：李俊杰（复旦大学附属肿瘤医院）

HER2+乳腺癌的标准新辅助治疗方案包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗。目前尚无关于HER2导向抗体药物偶联物（ADC）单药治疗或与TKI联合用于新辅助治疗的疗效和安全性的数据。研究人员评估了一种新型ADC SHR-A1811（抗HER2抗体曲妥珠单抗+可裂解连接体+有效载荷SHR169265）在HER2+乳腺癌新辅助治疗中的抗肿瘤活性和安全性。

招募成年II-III期HER2+乳腺癌患者，随机分配（1：1：1）接受白蛋白结合型紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*6个周期（PCbHP）、SHR-A1811单药治疗（4.8mg/kg，静脉注射，第1天，Q3w）*8个周期，或SHRA1811联合吡咯替尼（240mg，Qd）*8个周期。主要终点是意向治疗人群中所有随机分配患者的病理完全缓解（pCR）率。共纳入265 名患者（PCbHP 组：90名，SHR-A1811单药组：87名，SHRA1811+吡咯替尼：88名）。各组基线特征均衡，约45%为激素受体（HR）阳性，70%为III期。

单药组pCR率为63%（HR+组为44%，HR-组为78%），SHR-A1811+吡咯替尼组为62%（HR+组为44%，HR-组为76%），PCbHP组为66%（HR+组为54%，HR-组为75%），各组间无统计学差异。3级及以上AEs在单药组的发生率为45%，SHR-A1811+吡咯替尼组为72%，PCbHP组为34%。无治疗相关死亡病例。

这是第一项报告第三代HER2靶向ADC在HER2+乳腺癌新辅助治疗中的疗效的研究。SHR-A1811表现出良好的抗肿瘤活性和可接受的耐受性，单药治疗pCR率高达63%。（NCT05582499）

★ RF1-02（摘要号：SESS-980）

哌柏西利+来曲唑+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗对比紫杉醇周疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，用于HR+/HER2+早期乳腺癌患者的新辅助治疗：随机II期TOUCH试验的主要结果 （IBCSG 55-17）

讲者：Luca Malorni （USL Toscana Centro, Hospital of Prato, Prato, Italy）

HR+/HER2+乳腺癌具有生物学异质性，化疗联合抗HER2疗法的pCR率较低，并且在新辅助治疗中存在相对内分泌耐药性。近期研究显示CDK4/6 抑制剂（CDK4/6i）与内分泌和抗HER2疗法联合使用时可降低化疗剂量。

TOUCH是一项国际性、开放性、II期试验，针对 cT>1 cm、cN0或cN1、HR+/HER2+的绝经后乳腺癌患者，以1：1的比例随机分配至紫杉醇（T）（组A），或哌柏西利（Pal）*4个周期+来曲唑（L）*16周（组B）。所有患者均联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）治疗。随机分组按以下方式分层：a）年龄和G8老年评分；b）cN0 vs cN1。主要目标是评估E2F通路活性基因特征（RBsig）与pCR（ypT0/ypTis ypN0）之间的相互作用。假设T+HP组中RBsig高的肿瘤pCR较高，而Pal+L+HP中RBsig低的肿瘤pCR较高。对治疗前FFPE活检样本进行RNA测序，RBSig评分通过对所有测序样本中的每个基因测量值进行标准化后相加得到，在中位数处二分。使用逻辑回归估计治疗与 RBSig的相互作用。

共有来自4个国家37个中心的145名患者被随机分配（A组：73 名，B组：72名）。8.6%的患者进行了手术，保乳手术在B组中比A组更常见（82% vs 67%）。两组的pCR和其他次要疗效终点相似。总体而言，pCR率在A组和B组分别为32.9%（95% CI：22.3-44.9）和33.3%（95% CI：25.5-41.4）。115 名完成至少一剂全剂量治疗的患者成功测定了RBsig。B组患者的RBsig中位数较低。pCR和RBsig之间没有相互作用（p=0.18）：在A组中，pCR在RBsig高和RBsig低的患者中分别为31% （95%CI：16.1-50）和42% （95%CI：23.3-63.1），在B组中分别为38%（95%CI：20.2-59.4） vs 26%（95%CI：11.9-44.6）。未观察到新的安全信号。A组和B组中3-4 级AEs发生率分别为31.5%和54.1%（主要事件分别为腹泻和无症状中性粒细胞减少症）。

尽管主要假设未得到支持，但TOUCH研究首次表明，当与双重抗HER2阻断剂联合使用时，降级无化疗Pal+L方案可产生与T周疗相似的 pCR 率。Pal+L组中性粒细胞减少症发生率增加未对临床事件产生显著影响，这表明它可能是一种有潜在的替代方案，适用于绝经后HR+/HER2+乳腺癌患者，尤其是老年患者。

★ RF3-04（摘要号：SESS-3644）

NRG-BR004：一项评估紫杉醇/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合阿替利珠单抗或安慰剂作为HER2+转移性乳腺癌一线治疗疗效的随机、双盲、III期试验

讲者：Vicente Valero （MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas）

CLEOPATRA 试验确立了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛（THP）作为HER2+mBC一线治疗的标准方案。NRG-BR004研究旨在确定在初诊HER2+可测量mBC患者中，相对于THP+安慰剂，将PD-L1抑制剂阿替利珠单抗添加到THP中是否会改善PFS。

初诊HER2+且可测量的mBC患者被随机分配（1：1）：接受阿替利珠单或安慰剂治疗，同时联合紫杉烷方案（紫杉醇或多西他赛）+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。主要终点为研究者使用RECIST 1.1标准评估的PFS。共有190名患者被随机分配。由于5级不良事件的不平衡，加上持续的招募情况不佳以及HER2+mBC的情况变化，导致进一步招募在2022年5月被永久停止。主要分析于2024年9月进行。PFS的中位随访时间为31.1个月，OS的中位随访时间为35.6个月。

两组之间基线特征平衡，随机分配的患者群体的中79%患有内脏转移，4%患有脑转移，82% 患有新发转移性疾病，14%为PD-L1阳性。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷类药物的平均和中位周期数在阿替利珠单抗和安慰剂组中相似。两组的2、3和4级AEs总数相似。在研究结束和停止使用阿替利珠单抗/安慰剂时，阿替利珠单抗组和安慰剂组的5级事件分别为6起和0起。阿替利珠单抗-THP组和安慰剂-THP组的两年PFS率分别为54.0%和45.6%（HR=0.73 [0.49, 1.09]）。阿替利珠单抗-THP组和安慰剂-THP组的三年OS率分别为86.4%和81.7%（HR=0.8 [0.39, 1.63]）。

★ RF3-05（摘要号：SESS-2436）

新辅助HER2靶向治疗±免疫治疗（帕博利珠单抗）的II期研究（neoHIP）

讲者：Heather McArthur（UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas）

在临床前模型中，免疫检查点抑制（ICI）与 HER2 靶向治疗具有协同作用。临床上，除了曲妥珠单抗（H）的HER2靶向治疗外，帕博利珠单抗（K）在H耐药性HER2+ mBC中表现出适度活性且安全性可控。由于ICI在疾病早期给药时可能表现出更强的活性，因此在以治愈为目的的初治环境中给与H+K治疗为化疗降级提供可能，还可诱导终身肿瘤特异性免疫力，最终提高治愈率。此外，H和K与紫杉醇（T）的协同作用可能可以克服使用H+帕妥珠单抗（P）双重HER2阻断的需要。在这项随机、多中心、II期、开放标签试验中，探讨了新辅助THP与THP-K与TH-K的疗效和安全性。

研究纳入初治 II-III期HER2+乳腺癌成年患者并进行随机分组，并根据临床淋巴结状态（阳性 vs. 阴性）和激素受体状态（阳性 vs. 阴性）进行分层。A组：THP方案；B组：THP-K组；C组：TH-K方案。最后一次给药后3-6周后手术，随后酌情进行术后治疗。主要终点是pCR（ypT0/Tis ypN0）。次要终点包括由 ypT0ypN0和 ypT0/Tis定义的pCR率、残留癌症负担 （RCB）、无事件生存期（EFS）和安全性。

共入组138名患者：A组58名，B组58名，C 组22 名（在预先指定的中期疗效分析后终止了 C 组的入组）。在A组中，有4名患者在手术前停药。A组和B组中分别有 28名（51.9%）和 39名（67.2%）可评估患者达到了主要终点pCR（ypT0/Tis ypN0）。在中期分析后，由于pCR率

这是第一项证明ICI和双重HER2靶向治疗在治愈意向环境中的协同作用的研究。因此，早期联合用药可能有助于降低细胞毒性化疗的剂量，改善高风险HER2+疾病的长期疗效。此外，不同种族群体对特定疗法的反应影响值得进一步研究。

★ RF1-07（摘要号：SESS-2215）

HER2富集早期乳腺癌采用度伐利尤单抗、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗无化疗方案（DTP试验）病理学完全缓解（pCR）多因素分析

讲者：Bojana Stefanovska（UT Health Science Center, San Antonio, Texas）

此前， HER2富集肿瘤的患者接受无化疗方案的度伐利尤单抗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案后观察到67.6%的病理缓解率（RCB 0/1）。在此研究者对有助于实现pCR的临床和免疫因素进行了初步分析。

研究纳入初治I-III期、ER/PR阴性、HER2富集型乳腺癌患者，接受度伐利尤单抗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗，共6个周期。使用临床特征（年龄、T、N、分期、核等级、BMI）、生物标志物数据集（包括基线HER2DX特征、免疫、luminal分型、增殖和 HER2 扩增子）和免疫组化测定[%肿瘤浸润淋巴细胞 （TIL）、%Ki67 和PD-L1综合阳性评分（CPS）] 进行 pCR 多因素相关性分析。

39名患者中，有2名患者无法评估。6名患者在DTP治疗后出现残留疾病，随后接受了标准挽救性TCHP化疗。主要终点为病理缓解率为67.6%（N=25/37），其中18/37名患者达到 RCB0 状态，7/37名患者达到RCB1状态。大多数AEs为轻度（1-2 级），仅 5 名患者出现3级AEs。pCR与肿瘤大小（p=0.007）、淋巴结状态 （p=0.036） 和晚期临床分期 （p=0.018） 呈负相关，但与%TIL （p=0.02） 和PD-L1CPS 评分（p=0.038） 呈正相关。此外，还发现HER2DX luminal特征与 pCR 相关（p=0.032）。目前正在使用配对基线和治疗结束时的单细胞RNA测序以及 Xenium 空间转录组学对肿瘤微环境和免疫细胞串扰进行其他分析。

虽然HER2+乳腺癌并不将TIL和PD-L1评分等免疫标志物作为常规测量指标，但这些数据为合理利用此类免疫治疗和HER2敏感乳腺癌的靶向疗法提供了可能，从而减少化疗的使用。对于HER2富集的早期乳腺癌患者，该方案有望成为一种有效、相对无毒且生物标志物驱动的标准化疗替代方案。（NCT03820141）

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来源：医学界肿瘤频道