*仅供医学专业人士阅读参考摘要：目前，肺癌在我国的发病率和死亡率均位居恶性肿瘤之首，其中肺癌脑转移的发生率约为20%-65%[1-2]。脑转移症状复杂多变，部分患者甚至因肿瘤占位导致脑疝，生命受到严重威胁。尽管脑转移预后普遍不佳[3-4]，但近些年来医疗技术蓬勃发展，脑转移的治疗策略日趋丰富
以CNS症状起病，三代ALK-TKI护航，全程未见CNS毒性。
目前，肺癌在我国的发病率和死亡率均位居恶性肿瘤之首，其中肺癌脑转移的发生率约为20%-65%[1-2]。脑转移症状复杂多变，部分患者甚至因肿瘤占位导致脑疝，生命受到严重威胁。尽管脑转移预后普遍不佳[3-4]，但近些年来医疗技术蓬勃发展，脑转移的治疗策略日趋丰富。除局部治疗手段外，全身治疗在肺癌脑转移中的作用亦不可忽视，特别是针对驱动基因突变的患者，采用具有高血脑屏障穿透性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对于无驱动基因突变的患者联合免疫治疗模式等等，均显著提升了预后。在ALK阳性肺癌的治疗领域，靶向药物不断取得突破。其中，以洛拉替尼为代表的第三代ALK-TKI，凭借其卓越的颅内疗效，已成为ALK阳性肺癌患者的“一线优选”治疗方案[5]，为脑转移患者点亮新的治疗希望。本期“临床实战荟”将分享一例靶向治疗“征服”脑转移的案例，该患者突发“吐词不清及反应迟钝”，完善MRI发现左额叶占位压迫导致发生大脑镰下疝，进一步确诊为ALK+晚期肺癌。一线予以洛拉替尼靶向治疗，患者的症状迅速得到显著改善，1个月后病灶大幅缩小（颅内-77%，肺部-50%），5个月后颅内病灶已完全缓解（CR）。随访22个月，患者仍维持颅内CR，且全程耐受良好，未发生中枢神经系统（CNS）不良事件（AE）。该病例由北京天坛医院施卉医师提供，同时邀请北京天坛医院李晓燕教授进行点评。病例简介
一、基本情况基本信息：男，67岁，退休职员初诊时间：2023年1月11日初诊主诉：突发吐词不清及反应迟钝5天现病史：患者因“突发吐词不清及反应迟钝”，于2023年1月6日就诊于北京某医院，头MRI提示：左额叶占位，周围水肿明显，左侧脑室受压，大脑镰下疝。予以脱水降颅压等对症治疗。转诊我院进一步诊治。既往史、个人史、药敏史、家族史：无特殊相关检查：查体：ECOG：2分；对答反应迟钝，左侧瞳孔对光反射可，右侧瞳孔对光反射迟钝，左侧呼吸音降低，右肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，心率84次/分。腹软，无压痛反跳痛肌紧张。双下肢无水肿，四肢肌力减弱，因配合度欠佳无法准确评估肌力。PET-CT：1.左肺上叶代谢增高灶，约9.5x8.2x6.9cm，首先考虑恶性病变伴远端阻塞性炎症及肺不张；2.右肺门、纵隔、右侧腋窝代谢增高淋巴结，转移可能；3.左额胼胝体及左颞叶可见不规则密度及周围大片水肿区。血常规+CRP：CRP 70.75mg/L ↑ 、中性粒细胞绝对值8.41*10^9/L ↑
肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）26.14ng/mL ↑、糖类抗原125（CA125）195U/mL ↑、细胞角蛋白19（CYFRA21-1）6.28ng/mL ↑
超声引导下肺占位穿刺病理：（左肺）纤维组织内见分化差的癌组织，结合免疫组化结果符合肺腺癌。免疫组化：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、ALK（D5F3：+）、PD-L1（22C3：TC+约70%）
基因检测，组织，二代测序（NGS）：EML4-ALK（6.84%），ALK-AGPS（7.24%）
临床诊断：左肺低分化腺癌（cT4N2M1c IV期；EML4-ALK+、ALK-AGPS+、PD-L1 70%），伴腋窝淋巴结转移、脑转移二、治疗经过2023年1月19日，患者开始全身抗肿瘤治疗，一线行“洛拉替尼（100mg qd）”靶向治疗。同时继续予以甘露醇和激素强效脱水以降低颅内压，维持电解质平衡及内环境稳定，预防继发性癫痫发生，以及进行抗感染、营养支持、护胃和补钙等对症治疗。三、疗效评估治疗后颅内病灶影像学变化：专家点评
肺癌脑转移包括脑实质转移和脑膜转移，脑实质转移最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干[6]。脑转移起病形式多样，以急性脑疝为首发表现通常与不良预后相关[7]。脑疝可分为小脑幕切迹疝、枕骨大孔疝、大脑镰下疝和蝶骨嵴疝等类型[8]，部分患者初期症状隐匿，若未能及时干预，伴随颅内压不断升高可导致脑干等重要结构受压，引发各种临床症状并迅速恶化，错失抢救良机导致死亡[8-9]。患者就诊我院时，ECOG评分2分，虽经外院积极降颅压治疗，病情依旧危急。尽管手术切除是治疗脑转移灶的重要手段，但局部复发率高，且术后的中位OS仅为11.0个月[10]。入院后予以积极对症支持，通过肺占位穿刺活检及基因检测，快速明确患者为肺腺癌，分子特征为常见的EML4-ALK融合伴罕见的ALK-AGPS重排突变。鉴于ALK融合亚型对ALK-TKI的反应各异，且ALK-AGPS突变的循证医学相关证据匮乏，为追求更优的颅内控制及生存质量，最终决定采用洛拉替尼作为一线治疗方案。这一选择是基于洛拉替尼在全球III期CROWN研究中的结果，2022年公布的随访3年数据[11]显示，在基线可测量脑转移的患者中，颅内客观缓解率（ORR）高达83.3%，3年无颅内进展率为72.8%。至2024年，5年随访数据[12]进一步显示，ORR提升至92%，颅内CR率也高达58%，成为目前唯一使近60%患者颅内病灶完全消失的ALK-TKI。洛拉替尼凭借卓越的血脑屏障穿透力，实现颅内有效药物浓度，发挥强大的抗肿瘤作用。本病例中，患者用药后颅内病灶迅速缩减，实现CR并保持至今，仍无复发迹象，证明了洛拉替尼在肺癌脑转移治疗中的高效性。同时，肺部病灶的同步改善，强调了全身治疗在脑转移治疗中的重要性。治疗期间，患者主要出现高脂血症和双下肢水肿等不良反应，但均通过规律口服降脂药物及短期使用利尿剂得到了有效控制。在洛拉替尼的治疗过程中，密切监测不良反应并及时采取干预措施，可以确保患者的治疗安全性和耐受性。尤为值得注意的是，尽管患者以CNS症状起病，但整个治疗过程中未出现CNS AE，维持了较高的生活质量。综上所述，本例患者体现出洛拉替尼出色的颅内及肺部控制、良好的耐受性以及未出现CNS AE的优势，确立了其在ALK阳性肺腺癌脑转移患者治疗中的优势。此外，本院于2024年9月收治另一相似病例：患者为50岁女性，因CNS症状（头晕、头痛、呕吐及耳鸣等）起病，确诊为ALK阳性右肺腺癌伴多发脑转移，一线治疗采用洛拉替尼（100mg qd）治疗，症状快速好转，1个月后影像学复查提示多处颅内病灶大幅缩小，部分病灶未见明确显示，同时肺部病灶也显著缩小，疗效评估：PR，进一步佐证了洛拉替尼快速发挥颅内疗效的特点。参考文献：
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