摘要：HER3在多种实体瘤中高表达，与肿瘤的侵袭性、转移能力以及耐药性有密切关联。特别是在表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER3的表达上调可能与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的耐药性有关。近日，中山大学肿瘤防治中心张

前言

HER3在多种实体瘤中高表达，与肿瘤的侵袭性、转移能力以及耐药性有密切关联。特别是在表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER3的表达上调可能与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的耐药性有关。近日，中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授团队在CLINICAL CANCER RESEARCH上发表了新型EGFR/HER3双特异性抗体Izalontamab（SI-B001）用于局部晚期或转移性上皮瘤患者的首次人体I/Ib期研究结果。为深入了解研究的意义，医脉通特邀赵洪云教授进行点评，从研究者的视角为我们带来更多启示。

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研究背景

EGFR和受体酪氨酸蛋白激酶ERBB3（HER3）属于ErbB家族，通过激活信号通路促进肿瘤的发生和进展。HER3激酶活性有限，需与其他家族成员形成异源二聚体才能传递信号。尽管HER3在多种实体瘤中表达且过表达与不良预后相关，但针对HER3的治疗在过去未受到足够重视。此外，HER3扩增与现有治疗的获得性耐药有关。因此，同时靶向EGFR和HER3可能增强抗肿瘤疗效。

双特异性抗体能够同时结合两种抗原或表位，并在过去二十年中迅速发展。然而，针对ErbB家族的双抗进展相对缓慢。目前仅EGFR/c-Met双抗（埃万妥单抗）和HER2/HER3双抗（zenocutuzumab）获批，尚无EGFR/HER3双抗上市。Izalontamab（SI-B001）是一种新型EGFR x HER3双抗，由抗EGFR的人源IgG1抗体通过甘氨酸-丝氨酸连接子与两个抗HER3的人源单链可变片段融合而成。临床前研究显示，Izalontamab在结肠癌、头颈部鳞状细胞癌和食管癌等多种异种移植模型中具有抗肿瘤活性和可耐受性。

本研究旨在评估Izalontamab在标准治疗失败的晚期上皮肿瘤患者中的安全性、最大耐受剂量（MTD）和初步疗效，并通过免疫组化染色探索潜在疗效生物标志物。

研究方法

本研究为I期、多中心、开放标签试验，分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。患者入组的标准包括：年龄≥18岁；经病理确诊的晚期不可切除或转移性上皮恶性肿瘤，标准治疗失败或无标准治疗；基线影像学可测量病灶（RECIST 1.1）；ECOG评分0或1。排除标准包括：严重心脏病史；≥3级肺部疾病或间质性肺病史；活动性中枢神经系统转移症状（稳定脑转移除外）。

剂量递增阶段采用加速滴定（0.4和1.2 mg/kg）和“3+3”设计（3.0-28.0 mg/kg）。剂量扩展阶段评估5个剂量水平（6.0-21.0 mg/kg）。Izalontamab每周或每两周静脉给药（28 mg/kg组为每两周一次），4周为一周期。

研究的主要终点为安全性和MTD，次要终点包括疗效、药代动力学和免疫原性。生物标志物分析通过免疫组化检测治疗前肿瘤组织的EGFR/HER3表达水平与疗效的关系。

研究结果

2020年4月至2022年12月，共筛选95例患者，最终纳入60例（Ia期31例，Ib期29例）患者，其中49例为非小细胞肺癌（NSCLC），6例为鼻咽癌，3例为头颈部鳞状细胞癌，2例为其他类型肿瘤。患者的中位年龄57岁，男性占75%。60%患者接受过≥3线治疗，33%既往接受抗EGFR治疗。

安全性分析显示，治疗相关不良事件（TRAE）发生率为92%，最常见的为皮疹（42%）、甲沟炎（25%）和输注相关反应（23%）。≥3级TRAE发生率为15%，无药物相关死亡。

药代动力学分析显示，Izalontamab呈非线性药代动力学，6 mg/kg及以上剂量时清除率趋于稳定。半衰期约4-5天，支持每周给药。

基于安全性和药代动力学数据，RP2D确定为每周9-16 mg/kg。疗效分析显示，在57例可评估患者中，确认的客观缓解率（ORR）为4%，疾病控制率（DCR）为37%，中位无进展生存期（PFS）为1.9个月。最佳疗效包括2例确认的部分缓解（NSCLC和头颈部鳞状细胞癌各1例）和18例疾病稳定（NSCLC 17例，结直肠癌1例）。

生物标志物初步分析发现，EGFR/HER3表达水平与疗效无显著相关性。

研究结论

Izalontamab在局部晚期或转移性上皮肿瘤患者中耐受性良好，并显示出初步抗肿瘤活性，支持其作为联合疗法的潜力。目前III期研究正在进行中。

研究者说

赵洪云教授

在临床实践中，我们常常面临EGFR-TKI耐药后治疗选择有限的困境。为应对此问题，该研究采用了双靶点协同抑制策略，即同时阻断EGFR信号传导并抑制HER3介导的耐药通路，从机制上提供了一种克服现有EGFR靶向治疗耐药的新思路。研究结果显示，Izalontamab在晚期上皮恶性肿瘤患者中表现出可管理的安全性和初步抗肿瘤活性，证实了同时靶向EGFR和HER3的可行性，为EGFR/HER3双抗的临床开发提供了重要数据。值得注意的是，在经多线治疗（60%患者≥3线）的晚期患者群体中仍观察到疾病控制率为37%，特别是两例部分缓解患者均为EGFR靶向治疗耐药人群，提示该药物在特定亚组中的潜在价值。此外，虽然当前生物标志物分析未显示EGFR/HER3表达与疗效的相关性，这可能受限于样本量或检测方法，需要在更大规模研究中进一步验证。更值得关注的是，本团队开展的以Izalontamab为抗体骨架的双特异性抗体偶联药物（ADC）BL-B01D1在晚期实体瘤后线治疗中表现出34%的客观缓解率，且EGFR/HER3相关毒性可控，相关研究成果发表于《柳叶刀·肿瘤》，进一步验证了双靶点协同策略的临床转化潜力，为EGFR-TKI耐药患者提供了新的治疗选择。

专家简介

张力 教授

中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家

中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员

广东省医学会临床研究学分会主任委员

广东省临床医学会精准医学分会主任委员

赵洪云 教授

教授，主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心I期病房主任、临床研究部副主任

广东省杰出青年医学人才，岭南名医

中山大学肿瘤防治中心高层次人才特殊支持计划“临床医学科学家”

广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员

《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问

参考文献：

Xue J, Ma Y, Zhao Y, Wang Y, Hong W, Huang Y, Yang Y, Fang W, Hong S, Zhang Y, Liu Q, Zhu Y, Zhu H, Xiao S, Zhang L, Zhao H. Izalontamab (SI-B001), a novel EGFRxHER3 bispecific antibody in patients with Locally Advanced or Metastatic Epithelial Tumor: Results from first-in-human phase I/Ib study. Clin Cancer Res. 2025 Apr 21. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-0206.

审校：赵洪云教授

排版：Squid

执行：Aurora

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来源：医脉通肿瘤科