摘要：近日，一项发表在Science的工作就结合基于深度学习和物理原理的蛋白设计[2], [3]，实现了自定义的构象转换蛋白设计。该设计的蛋白可以通过结合效应分子（这里用的钙离子）正构调节，也可以通过远端的氨基酸变异别构调节构象分布[1]。

很多时候蛋白需要构象变化来工作。从头设计构象分布可控的蛋白可以实现对细胞信号通路等更有想象力的操纵，并帮助人们解析构象转换原理[1]。

近日，一项发表在Science的工作就结合基于深度学习和物理原理的蛋白设计[2], [3]，实现了自定义的构象转换蛋白设计。该设计的蛋白可以通过结合效应分子（这里用的钙离子）正构调节，也可以通过远端的氨基酸变异别构调节构象分布[1]。

设计可动态多构象转换的蛋白，并且响应效应分子以及别构调节[1]。

深度学习结合物理原理的动态蛋白设计流程[1]。

该方法的一个关键点是通过探索序列-结构空间来提炼决定蛋白构象转换的关键氨基酸残基，并进一步基于分子动力学模拟等解析变构机制并实现后续的精调[1]。

研究人员后续结合核磁共振(NMR)以及生化等实验验证了该蛋白设计；并表示该方法通用性强，且高度功能相关（使用自然界蛋白常用的结构域内构象转换模式）[1]。

该项工作的通讯作者是来自UCSF的Tanja Kortemme和Amy B. Guo等研究人员；2025年5月22日发表在Science[1]。

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紧密围绕功能的设计，并且深入到蛋白构象转换的原子水平机制。

后续可以结合这种方法及其带来的别构原理设计更灵敏特异的sensors，以及进一步结合蛋白编辑[4], [5]等来操纵细胞环路。

参考文献：

[1] A. B. Guo et al., “Deep learning–guided design of dynamic proteins,” Science (80-. )., vol. 388, no. 6749, p. eadr7094, May 2025, doi: 10.1126/science.adr7094.

[2] J. Dauparas et al., “Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN,” Science (80-. )., vol. 378, no. 6615, pp. 49–56, Oct. 2022, doi: 10.1126/SCIENCE.ADD2187/SUPPL_FILE/SCIENCE.ADD2187_SM.PDF.

[3] J. A. Davey and R. A. Chica, “Multistate approaches in computational protein design.,” Protein Sci., vol. 21, no. 9, pp. 1241–1252, Sep. 2012, doi: 10.1002/pro.2128.

[4] Y. Hua et al., “Protein editing using a coordinated transposition reaction,” Science (80-. )., vol. 388, no. 6742, pp. 68–74, Apr. 2025, doi: 10.1126/science.adq8540.

[5] J. N. Beyer et al., “Intracellular protein editing enables incorporation of noncanonical residues in endogenous proteins,” Science (80-. )., vol. 388, no. 6746, p. eadr5499, May 2025, doi: 10.1126/science.adr5499.

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来源：康柏教育