于锋英教授|机制先行——从作用机制看抗病毒药物在流感中的应用

摘要:1。据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)2019 年报道,全球每年估计有10亿流感病例,其中300万~500万重症病例,29万~65万死亡病例

1。据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)2019 年报道,全球每年估计有10亿流感病例,其中300万~500万重症病例,29万~65万死亡病例2本期内容,特别邀请到滨州市人民医院于锋英教授,围绕靶向流感病毒成分的抗流感病毒药物的研究进展展开探讨,一起来看!

知己知彼·聚焦流感病毒及其生命周期

流感病毒的分类

流感病毒属正黏病毒科,是一种单负链RNA病毒,根据核蛋白(nuclear protein)和膜蛋白(membrane proteins,MP)抗原决定簇的差异分为甲、乙、丙3个类型,3类病毒的RNA节段和感染宿主略有区别2。其中,引起全球暴发性流行的亚型主要以甲型为主,且甲型病毒变异性最强,对人体危害性大,疫苗免疫防控难度高2。按照病毒表面血凝素(hemagglutinin,HA)和神经氨酸酶(neuraminidase,NA)的抗原性差异,甲型流感病毒本身又可分为多种亚型:即16个HA 亚型(H1~H16)和9个NA亚型(N1~N9)流感病毒首先通过病毒表面的HA蛋白与宿主上、下呼吸道或肺泡上皮细胞的唾液酸结合,然后病毒体进入宿主细胞内质网系统,与内质网解离后释放病毒核糖核蛋白复合体,通过细胞质运输到宿主细胞核;病毒RNA通过宿主细胞翻译系统合成流感病毒的蛋白和RNA,在宿主细胞膜组装成新的病毒体,通过出芽、剪切、释放等过程,形成新的病毒体3。

图:流感病毒的复制周期及抗流感病毒药物的作用位点4

在流感病毒感染过程中的不同环节,均有药物的作用靶点,目前被批准用于治疗流感病毒感染的抗病毒药物主要有跨膜蛋白M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶抑制剂和RNA聚合酶抑制剂1,3流感病毒M2离子通道蛋白是分布于病毒包膜上的跨膜蛋白,由M2蛋白同源四聚体组成,具有质子(H+)选择性,在酸性环境下(pH<6)被激活打开,定向介导H+进入病毒颗粒,导致病毒内部pH值下降,诱导M1蛋白构象改变并释放与其连接的核糖核蛋白复合物113NAI是当前治疗和预防流感病毒感染的有效选择4。美国疾病预防控制中心推荐NAI作为流感抗病毒药物的一线治疗6RNA聚合酶是病毒复制的核心机器,在病毒进化中高度保守,被认为是目前颇具潜力的抗流感药物靶标1。RNA聚合酶抑制剂主要通过抑制病毒核糖核蛋白的聚合酶酸性蛋白(polymerase acid protein,PA)和聚合酶碱性蛋白1亚基(polymerase basic protein 1,PB1),进而抑制mRNA合成以一种具有代表性的全新作用机制RNA聚合酶抑制剂——法维拉韦为例,其经口服吸收后可在细胞内被磷酸化,转换为具有生物活性的法维拉韦核苷三磷酸(favipiravir-RTP),通过与病毒RNA聚合酶相互作用来抑制病毒基因组复制和转录,发挥抗病毒作用;另外,法维拉韦核苷三磷酸可结合到病毒的RNA链上,在流感病毒感染过程中诱导致死突变,并可在体外降低病毒滴度,使病毒发生致命性突变而发挥抗病毒作用8。除流感病毒外,其还对多种RNA病毒表现出良好的抗病毒作用,如埃博拉病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等两项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究,纳入全球多中心急性非复杂性流感患者1318例,评估法维拉韦的临床疗效,结果显示:相较于安慰剂组,法维拉韦组患者病毒转阴时间缩短约24h(p12。另一项活性对照、双盲、平行比较研究结果显示,法维拉韦组主要流感症状缓解的中位时间非劣效于NAI(奥司他韦)组此外,法维拉韦药物相互作用较少,不被细胞色素P450酶代谢,对黄嘌呤氧化酶无抑制作用,对CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及3A4等亚型的抑制作用弱,临床应用相对安全14,15流感病毒对全球健康构成重大威胁,推动了抗病毒药物的研发与应用。抗流感病毒药物如M2离子通道抑制剂和NAI在控制流感上表现出一定的有效性,但耐药性问题依然值得关注法维拉韦作为一种新型RNA聚合酶抑制剂,属于广谱抗病毒药物,不仅对流感病毒有效,还可以覆盖埃博拉病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等,以及对其他药物具有耐药性的病毒9,16。相关研究显示法维拉韦单药治疗主要流感症状缓解的中位时间与NAI奥司他韦相当13。法维拉韦在临床应用中展现出一定的疗效与安全性,为抗病毒治疗领域带来了新的希望。

专家简介

于锋英 教授

药理学硕士 副主任药师

滨州市人民医院药学部副主任(主持工作)

药物临床试验机构办主任 、药学部党支部书记

中国医药教育协会代谢药学专委会委员

山东省医学伦理学会妇儿医药专委会副主委

山东省肿瘤药物临床试验专业委员会常务委员

滨州市医师协会药事管理专委会主任委员

滨州市医学会药事管理专委会副主任委员

滨州市医学会药事管理控制中心副主任委员

滨州市医学会静脉用药管理委员会副主任委员

承担国家科技支撑计划项目1项,负责主持省级药品安全监测项目2项;药事管理案例荣获第三届、第四届中国绩效考核大会“卓越实践奖”2项,“杰出实践奖”1项;以第一作者通讯作者发表学术论文多篇,SCI 3篇

参考文献

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来源:有事问医生

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