摘要：免疫检查点抑制剂的出现为肿瘤治疗带来了革命性的改变，使多种恶性肿瘤患者获得了显著的临床获益。然而，目前接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，只有约10%至35%能够获得持久且显著的治疗反应，因此亟需开发更具创新性和有效性的治疗策略。

免疫检查点抑制剂的出现为肿瘤治疗带来了革命性的改变，使多种恶性肿瘤患者获得了显著的临床获益。然而，目前接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，只有约10%至35%能够获得持久且显著的治疗反应，因此亟需开发更具创新性和有效性的治疗策略。

近期，英矽智能在《自然-通讯》（Nature Communications, IF=14.7）发表研究成果，借助人工智能驱动的靶点发现平台PandaOmics和生成化学平台Chemistry42，设计出了一种新型ENPP1小分子抑制剂。该分子在临床前模型中被证实可更高效、更安全地调节cGAS-STING通路，展现了作为创新免疫治疗策略的广阔前景。

值得一提的是，自2025年以来，这已是英矽智能第三篇以AI驱动药物研发实践为主题、发表在Nature子刊的研究成果，也是基于英矽智能AI驱动新药发现管线发表的第四篇Nature子刊论文。

01寻找更安全的突破口

在诸多新兴治疗靶点中，cGAS-STING通路凭借其独特的作用机制，在肿瘤免疫治疗领域展现出广阔前景。该通路不仅是连接天然免疫与适应性免疫反应的关键桥梁，其激活还能够诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期阻滞，从而有效抑制肿瘤的发生与早期进展。

然而，将cGAS-STING通路的生物学机制成功转化为安全有效的治疗手段仍面临诸多挑战。既往研究显示，直接靶向STING的激动剂在药代动力学和安全性等方面表现不理想，常常导致全身性细胞因子风暴、抑制内源性适应性免疫反应，或难以实现持久疗效，限制了其临床应用。

为解决这一难题，英矽智能选择以靶向ENPP1作为突破口。ENPP1是一种外核苷酸焦磷酸酶，在心血管、神经、免疫、骨骼肌、激素及血液等多种生命活动调节中发挥重要作用。大量研究表明，ENPP1高表达与肿瘤转移、免疫逃逸及多种癌症的不良预后密切相关。此前研究表明，靶向ENPP1可精准调控肿瘤中的STING通路，从而实现有效且可控的抗肿瘤免疫。

02AI赋能的靶点探索和分子设计

研究的第一步是确定ENPP1高表达相关的肿瘤类型。英矽智能团队基于AI驱动的靶点发现平台PandaOmics，结合癌症基因组图谱（TCGA）等数据库，对与ENPP1失调相关的适应症进行了系统性识别和排序。结果显示，三阴性乳腺癌（TNBC）、肝细胞癌（HCC）、急性髓性白血病、卵巢癌、结直肠腺癌、乳腺癌、头颈癌和ER阴性乳腺癌等多种癌症，均出现了ENPP1的明显高表达。

同时，团队结合单细胞测序和空间转录组学研究，进一步验证了ENPP1高表达与免疫抑制型肿瘤微环境的密切相关性。生物信息学分析还显示，将ENPP1抑制剂与免疫检查点抑制剂，以及具有DNA损伤作用的化疗药物联合使用，是值得探索的潜在治疗策略。

随后，研究人员利用英矽智能生成式人工智能引擎Chemistry42针对ENPP1靶点开展小分子抑制剂的设计和优化。研究人员以已知的ENPP1抑制剂为起点，采用Chemistry42基于结构的药物设计（SBDD）方法，从头生成创新化合物，仅用了3个月就高效获得了苗头化合物分子系列。

在进一步的分子优化阶段，通过结合能计算模块Alchemistry、ADMET特性预测模块等Chemistry42旗下最新发布并整合的功能，研究人员优先筛选出结合能较低、hERG毒性较低、ENPP1抑制能力更优的候选药物。经过多轮优化和迭代，ISM5939作为一款具有理想成药性的化合物脱颖而出，展现出高度的ENPP1抑制选择性和效力。

图1 | 新型ENPP1抑制剂ISM5939的研发时间线

03创新ENPP1抑制剂ISM5939

临床前数据显示，ISM5939在与多种疗法联用时表现出良好的疗效，有望通过调节免疫反应和提高治疗效果，增强现有癌症治疗的效果。

当与抗PD-1疗法结合使用时，ISM5939可以协同增强T细胞活性并提升抗肿瘤免疫力。而与化疗结合时，ISM5939增加了肿瘤微环境中的cGAMP累积，从而激活抗原呈递细胞（APC）中的STING通路，改善化疗效果。同样，与PARP抑制剂联合使用时，ISM5939进一步强化了STING的激活，驱动更强的抗肿瘤免疫反应。

此外，与直接STING激动剂相比，ISM5939的安全性更佳，未显著诱发外周血中的促炎症细胞因子产生，也未触发肿瘤微环境内效应T细胞死亡。

英矽智能于2023年5月将ISM5939提名为针对ENPP1的免疫治疗候选研发药物，并于2024年11月获得美国FDA的临床试验许可。

04从理念到实践的范式变革

本项研究中英矽智能充分展示了将生物学、计算科学与AI驱动的药物发现和设计深度结合，为肿瘤免疫治疗提供了全新的可能性。研究团队期待在《自然-通讯》上发表ISM5939的研发过程能够为业界带来启发，并推动新一代创新药物的发现，释放STING靶向疗法的潜力，进一步为免疫治疗带来更多新选择。

此前，英矽智能曾于2024年3月和11月在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）分别发表了靶向TNIK用于特发性肺纤维化的小分子抑制剂研究，及靶向PHD1/2用于炎症性肠病的小分子抑制剂研究。2025年1月，英矽智能与加拿大多伦多大学合作，在《自然-生物技术》发表了基于量子-经典混合模型设计新型KRAS抑制剂的研究。同年5月，又与广州医科大学赵金存课题组等合作，在《自然-通讯》发表了AI赋能广谱冠状病毒抑制剂设计的研究成果。

通过整合先进的AI和自动化技术，英矽智能在实际应用案例中展现出效率提升，为AI驱动的药物研发树立了标杆。与传统药物研发通常需要2.5-4年的时间周期相比，英矽智能在2021至2024年间提名的22个款候选药物，从立项到提名临床前候选药物（PCC）的平均耗时为12-18个月之间，每个项目仅需合成和测试约60-200个分子，从PCC到IND-enabling阶段的成功率达到100%。

来源：小王的科学讲堂