柳氮磺吡啶临床应用宝典，风湿科医生必读！

摘要：柳氮磺吡啶（SSZ）是一种合成的疾病修饰抗风湿药（DMARD），在风湿科医生的治疗方案中占据重要地位，尤其在类风湿关节炎（RA）和其他风湿性疾病的管理中发挥关键作用。SSZ不仅以其抗炎和免疫调节特性闻名，其独特的分子结构也使其在控制滑膜炎和关节炎方面具备显著疗

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撰文 | 杰尼

柳氮磺吡啶（SSZ）是一种合成的疾病修饰抗风湿药（DMARD），在风湿科医生的治疗方案中占据重要地位，尤其在类风湿关节炎（RA）和其他风湿性疾病的管理中发挥关键作用。SSZ不仅以其抗炎和免疫调节特性闻名，其独特的分子结构也使其在控制滑膜炎和关节炎方面具备显著疗效。本文将探讨柳氮磺吡啶的作用机制、主要临床适应症、不良反应管理及剂量调整策略，为风湿科医生提供实用的临床指导，帮助优化患者的治疗方案。

图1：柳氮磺吡啶分子结构图

一

药物简介柳氮磺吡啶,又称柳氮磺胺吡啶（SASP），是由5-氨基水杨酸（5-ASA）和磺胺嘧啶通过偶氮键相连而成的共轭化合物。该药最早由瑞典学者Svartz于1938年合成，是第一个针对类风湿关节炎（RA）设计的药物。当时研究者认为RA由感染引起，因此将具有抗炎作用的5-ASA和抗菌作用的磺胺嘧啶结合，期望通过抗炎和抗感染双重作用来治疗RA。

二

作用机制研究进展尽管已使用80余年，柳氮磺吡啶在风湿病中的确切作用机制仍未完全阐明。目前普遍认为,其主要通过抗炎和免疫调节作用发挥治疗效果，而非最初设想的抗菌作用。近年来的研究揭示了多重可能的作用机制：1. 抗炎作用：体外研究表明，SSZ可轻度抑制花生四烯酸级联反应，减少前列腺素E2和脂氧合酶产物的生成。同时，SSZ可下调中性粒细胞的趋化、迁移、蛋白水解酶合成和脱颗粒，抑制中性粒细胞活化。
2. 腺苷释放：SSZ可抑制叶酸依赖酶（如AICAR转化酶和二氢叶酸还原酶），增加腺苷向细胞外基质释放。腺苷可下调中性粒细胞向炎症灶迁移，从而起到抗炎作用。这一机制与甲氨蝶呤（MTX）类似，但SSZ对AICAR转化酶的抑制作用更强。3. 免疫调节：SSZ可抑制T细胞增殖、自然杀伤细胞和B细胞活化，降低免疫球蛋白和类风湿因子的合成。此外，SSZ还可抑制多种细胞因子的产生，包括IL-2、γ干扰素、IL-1、TNF-α和IL-6等。4. 转录因子调控：SSZ可抑制重要转录因子NFκB进入细胞核，从而减少关键细胞因子、黏附分子和趋化分子的转录。5. 血管新生抑制：SSZ可抑制内皮细胞增殖和血管形成，这对RA滑膜炎的控制具有重要意义。6. 滑膜成纤维细胞抑制：SSZ能抑制在RA发病过程中起重要作用的滑膜成纤维细胞增殖。值得注意的是，上述多数作用是由完整的SSZ分子产生，而非其代谢产物5-ASA或磺胺嘧啶单独作用的结果。这说明SSZ作为一个整体分子具有独特的药理作用。

三

临床应用1. RA：SSZ是治疗RA的常用改善病情抗风湿药（DMARD）之一。荟萃分析显示，SSZ能有效缓解RA患者的关节肿痛、晨僵等症状，改善功能，并可能延缓X线下的关节破坏进展。SSZ常与其他DMARDs联合使用，以增强疗效。2. 强直性脊柱炎（AS）：一项荟萃分析发现，SSZ对降低血沉和缓解脊柱僵硬有一定效果。研究者认为SSZ对伴有早期、动态红细胞沉降率快和外周关节炎表现的AS患者可能更有益。另一项研究进一步证实，SSZ对AS患者的外周关节炎有显著疗效，但对中轴关节炎作用不明显。3. 反应性关节炎（ReA）：一项随机对照试验对NSAIDs无反应的男性老兵ReA患者（绝大多数为外周关节炎），发现SSZ比安慰剂更有效。这为SSZ在治疗慢性ReA中的应用提供了依据。4. 炎症性肠病相关关节炎：虽然SSZ在临床实践中常用于治疗溃疡性结肠炎和远端克罗恩病伴发的外周关节炎，但目前尚缺乏针对这类关节炎的随机对照试验数据。这一领域有待进一步研究。5. 幼年型特发性关节炎（JIA）：一项关于JIA患者的综述发现，SSZ在所有亚型中均显示出一定疗效，其中以迟发型寡关节炎型反应最佳，而系统型效果最差。除全身型患儿发生血清病的风险增加外，SSZ在儿童患者中的不良反应和耐受性与成人基本相似。

四

用法用量SSZ常规片剂和肠溶片均为500mg，或为50mg/ml的悬液。为减少不良反应，通常从500mg/d开始，每周增加500mg/d，直至标准剂量1500-3000mg/d。由于SSZ可抑制叶酸代谢，建议同时补充叶酸。老年患者的推荐剂量与一般成人相同，但肾功能不全者应减量。儿童患者的起始剂量为10-12.5mg/（kg·d），每周增加50mg/（kg·d），分两次服用，直到维持剂量2g/d，必要时可增至3g/d。

五

安全性与不良反应SSZ的多数不良反应发生于用药前几个月，并可能随继续用药而消失。常见不良反应包括：1. 胃肠道反应：恶心、上腹不适和腹泻最为常见，使用肠溶片可部分改善。2. 中枢神经系统反应：头晕、头痛等，常与胃肠道反应同时发生。3. 肝功能异常：氨酶升高，多为一过性，偶可伴发热、皮疹、肝大和嗜酸性粒细胞增多。4. 血液学异常：白细胞减少最常见，一般停药后可恢复。罕见可发展为致命的粒细胞缺乏，需密切监测。巨红细胞症、溶血和血小板减少也有报道。5. 皮肤反应：皮疹（通常为斑丘疹）发生率6. 肺部反应：少见，可表现为间质性肺炎，停药后多可缓解。7. 其他：易激惹、焦虑、睡眠困难、药物性狼疮、低丙种球蛋白血症和无菌性脑膜炎等罕见。表1：柳氮磺吡啶不良反应及处理总结

对生育力的影响：未见女性生育力下降报道；男性可出现精子异常，停药2-3个月后可恢复。SSZ的FDA妊娠分级为B或C级，似乎不增加胎儿畸形或流产风险，可能是育龄期风湿病患者的首选DMARD之一。哺乳期使用需谨慎。

六

监测与用药注意事项SSZ治疗前应进行全血细胞计数、肝酶、肌酐检查，并评估是否存在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏。监测频率依治疗持续时间而定，用药早期应更频繁检查。建议接种肺炎球菌疫苗，每年接种流感疫苗。SSZ与其他药物相互作用较少。可能会降低地高辛的吸收，增强口服降糖药和华法林的作用。广谱抗生素可能通过改变肠道菌群而降低SSZ的生物利用度。对SSZ任何成分、磺胺嘧啶或水杨酸过敏者禁用。卟啉症、胃肠道或泌尿生殖道梗阻患者应慎用。血小板减少症、严重肝病和活动性病毒性肝炎患者不宜使用SSZ。

七

结语柳氮磺吡啶作为一种历史悠久的抗风湿药物，在多种风湿性疾病的治疗中仍具有重要地位。近年来的研究进一步揭示了其复杂的作用机制，并拓展了临床应用范围。尽管存在一些不良反应，但在合理使用和监测下，SSZ仍是一种安全有效的治疗选择。未来研究应进一步阐明SSZ的作用机制，优化用药方案，并探索在更多疾病中的应用潜力。同时，开发新的给药系统或结构类似物，以提高疗效并减少不良反应，也是值得关注的研究方向。

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