摘要：系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，已知可引发严重的并发症如PAH，而PAH的发生常导致右心衰竭并显著增加患者的病死率。尽管以前的研究已揭示了部分免疫机制与PAH之间的联系，但Th17细胞是否直接参与了SLE-PAH的发病机制尚未明确。本研究以
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2025年05月23日 14:30四川
系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，已知可引发严重的并发症如PAH，而PAH的发生常导致右心衰竭并显著增加患者的病死率。尽管以前的研究已揭示了部分免疫机制与PAH之间的联系，但Th17细胞是否直接参与了SLE-PAH的发病机制尚未明确。本研究以SLE-PAH为研究对象，探讨了在SLE-PAH中Activin A/ALK4信号通路在Th17细胞和肺血管内皮细胞的双重作用机制，为SLE-PAH的治疗提供新靶点。
近日，Arthritis & Rheumatology杂志发表了题为Activin A-activated ALK4 induces pathogenic Th17 involvement in endothelial–mesenchymal transition in systemic lupus erythematosus-associated pulmonary arterial hypertension的论文。
本研究中，研究者首先采用质谱流式细胞术（CyTOF）对SLE-PAH患者治疗前后的免疫细胞比例进行分析。结果显示，治疗后患者的CD4+T细胞数量显著减少。随后，通过流式实验发现SLE-PAH患者外周血中Th17细胞比例增加，而且与单纯SLE患者及健康人相比，SLE-PAH患者血清中IL-17和Activin A的水平显著升高，且Activin A和IL-17的升高与PAH的临床指标如NT-proBNP、mPAP、PVR和CI具有明显相关性。研究者通过构建CD4+T清除的小鼠低氧模型，发现CD4+T细胞参与肺动脉高压的发生，清除CD4+T可抑制肺动脉高压但不能缓解肺血管重塑。在体外实验中，过表达Activin A受体ALK4的Th17细胞与内皮细胞共培养，可诱导内皮细胞发生EndoMT。
研究者通过构建SLE-PH小鼠模型，发现过表达Activin A的受体ALK4可加重SLE-PH，右心室收缩压（RVSP）、有心肥厚指数（Fulton Index）和肺血管阻力（TPVRI）明显升高，而敲低ALK4或使用ALK4抑制剂可明显降低异常升高的血流动力学指标。在两种不同的炎性肺动脉高压大鼠模型中，ALK4抑制剂也可明显缓解升高的血流动力学指标。
在机制上，在PMECs中，ALK4信号通路的激活可促进pSmad2和pSTAT3水平升高，协同调控下游靶基因CTGF的转录。通过使用ALK4抑制剂，可抑制CTGF和α-SMA的表达，恢复BMP信号通路。
综上所述，本研究发现SLE-PAH病人治疗前后外周血中CD4+ T细胞明显下降，外周血中升高的Activin A与PAH的临床指标明显相关；在体外实验中过表达Activin A受体ALK4的Th17细胞与内皮细胞共培养，可促进内皮细胞的EndoMT；体内实验构建ALK4过表达的SLE-PH小鼠模型，探究了Activin A/ALK4信号通路在SLE-PAH中的致病机制，为后续研究和临床干预提供了重要的理论基础。该研究不仅深化了对SLE-PAH免疫病理机制的理解，还为探索针对自身免疫性疾病并发症的精准治疗策略提供了新思路，有望开发成为符合中国患者经济承受能力的肺动脉高压（PAH）第四类创新药物。
浙江大学基础医学院生理学系、浙江大学附属第二医院经血管植入器械全国重点实验室杨隽教授、协和医院风湿免疫科主任李梦涛为本文的共同通讯作者，浙江大学基础医学院生理学系景书亮和协和医院风湿免疫科钱君岩博士为本文第一作者。
参考文献
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来源：营养和医学
