摘要：肝脏作为代谢转换器，分解葡萄糖和脂质，为外周组织提供能量，从而维持哺乳动物的能量稳态。在进食状态下，肝脏是多余葡萄糖的储存库，以维持正常血糖水平。在禁食期间，营养物质匮乏时，肝脏分解脂质以供外周组织使用，并将葡萄糖保留给大脑。由利用葡萄糖转向利用脂质，是一个多
原创我的闺蜜老红帽BioArtMED
2025年05月22日 14:31四川
撰文丨我的闺蜜老红帽
肝脏作为代谢转换器，分解葡萄糖和脂质，为外周组织提供能量，从而维持哺乳动物的能量稳态。在进食状态下，肝脏是多余葡萄糖的储存库，以维持正常血糖水平。在禁食期间，营养物质匮乏时，肝脏分解脂质以供外周组织使用，并将葡萄糖保留给大脑。由利用葡萄糖转向利用脂质，是一个多个器官的协调反应，始于白色脂肪组织中的甘油三酯分解，这会将游离脂肪酸释放到循环中，其中一部分被肝脏摄取并利用【1，2，3，4】。了解肝脏在应激适应过程中对营养物质的调节，可以为研究代谢综合征中提供新思路【5】。
寒冷暴露是一类会导致肝脏脂肪快速重塑的代谢应激压力【6】，它会增加白色脂肪组织中的脂肪分解，多余的游离脂肪酸被肝脏摄取并转化为复杂脂质；急性寒冷暴露会导致暂时性肝脂肪变性【7】。肝脏脂质处理能力异常会导致寒冷不耐受，但是，其具体机制仍不清楚。
近期，来自美国威斯康星-麦迪逊大学的Judith A. Simcox研究组在Cell Metabolism上发表题为Hepatic lipid remodeling in cold exposure uncovers direct regulation ofbis(monoacylglycero)phosphate lipids by phospholipase A2 group XV 的文章，发现肝脏溶酶体通过重塑脂质来协调机体对寒冷的代谢适应。
为了识别寒冷暴露中发生变化的其他肝脏脂质代谢途径，作者通过非靶向液相色谱-质谱（LC-MS）脂质组学，发现超过200种肝脏脂质在寒冷暴露下发生了显著变化。这些脂质涵盖了多种化学性质不同的脂质类别，包括酰基肉碱、三酰甘油、神经酰胺和磷脂。另外，有94个光谱特征尚未被鉴定出来，但它们的丰度存在可重复的、依赖于温度的差异。
接下来，作者重点确定上述94个未知脂质，并探索它们在肝脏营养调节中的作用。通过评估光谱特征碎片，作者确定其中一部分为磷酸单酰基甘油（BMP，bis(monoacylglycero)phosphate）。BMP通常定位于溶酶体，主要功能是介导脂质和蛋白质降解。BMP异常脂质积累是溶酶体疾病的特征之一，然而，其功能和调控网络仍然知之甚少。
为了确定BMP增加是否与溶酶体功能改变相关，作者使用成像和生化分析对溶酶体进行了分析。作者观察到，在寒冷暴露期间，溶酶体定位于脂滴。另外，BMP脂质变化与溶酶体丰度无关，但依赖于溶酶体转录调节因子EB （TFEB）。TFEB是一类自噬和溶酶体生物合成的调节因子，表现出寒冷诱导的活性迁移，导致溶酶体脂代谢改变。
最后，作者建立了肝脏TFEB敲低的小鼠品系，并发现这一品系的小鼠BMP脂质降低，且出现冷耐受表型。作者评估了溶酶体基因的TFEB的结合位点，并确定磷脂酶PLA2G15可以调节BMP脂质分解代谢。小鼠PLA2G15水平的降低会提升BMP脂质水平，从而改善冷耐受表型。另外，PLA2G15催化位点突变会导致BMP脂质分解异常。
综上所述，作者的研究结果建立了低温暴露时的肝脏脂质重塑机制。具体来说，PLA2G15在TFEB的直接调控下，参与分解BMP脂质，从而改变溶酶体的功能。作者的工作不仅揭示了肝脏对低温暴露的适应过程，还展示了调节BMP脂质有望干预溶酶体类疾病和代谢类疾病。
当然，这项工作的问题之一是大多数实验是在雄性小鼠中进行的。虽然作者已经在雌性小鼠中重现了部分表型，然而，PLA2G15和TFEB在雌性小鼠中是否存在相同功能和相互作用关系仍旧需要进一步证实。
文章来源
制版人：十一
参考文献
1. Bornstein, M.R., Neinast, M.D., Zeng, X., Chu, Q., Axsom, J., Thorsheim, C., Li, K., Blair, M.C., Rabinowitz, J.D., and Arany, Z. (2023). Comprehensive quantification of metabolic flux during acute cold stress in mice. Cell Metab. 35, 2077–2092.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet. 2023.09.002.
2. Chitraju, C., Fischer, A.W., Farese, R.V., Jr., and Walther, T.C. (2020). Lipid droplets in brown adipose tissue are dispensable for cold-induced ther- mogenesis. Cell Rep. 33, 108348. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020. 108348.
3. Haemmerle, G., Lass, A., Zimmermann, R., Gorkiewicz, G., Meyer, C., Rozman, J., Heldmaier, G., Maier, R., Theussl, C., Eder, S., et al. (2006). Defective lipolysis and altered energy metabolism in mice lacking adipose triglyceride lipase. Science312, 734–737. https://doi.org/10.1126/sci- ence.1123965.
4. Schreiber, R., Diwoky, C., Schoiswohl, G., Feiler, U., Wongsiriroj, N., Abdellatif, M., Kolb, D., Hoeks, J., Kershaw, E.E., Sedej, S., et al. (2017). Cold-induced thermogenesis depends on ATGL-mediated lipolysis in car- diac muscle, but not brown adipose tissue. Cell Metab.26, 753–763.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.09.004.
5. Jurado-Fasoli, L., Sanchez-Delgado, G., Di, X., Yang, W., Kohler, I., Villarroya, F., Aguilera, C.M., Hankemeier, T., Ruiz, J.R., and Martinez- Tellez, B. (2024). Cold-induced changes in plasma signaling lipids are associated with a healthier cardiometabolic profile independently of brown adipose tissue. Cell Rep. Med. 5, 101387. https://doi.org/10.1016/j. xcrm.2023.101387.
6. Simcox, J., Geoghegan, G., Maschek, J.A., Bensard, C.L., Pasquali, M., Miao, R., Lee, S., Jiang, L., Huck, I., Kershaw, E.E., et al. (2017). Global analysis of plasma lipids identifies liver-derived acylcarnitines as a fuel source for brown fat thermogenesis. Cell Metab.26, 509–522.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.08.006.
7. Sostre-Colo ́ n, J., Uehara, K., Garcia Whitlock, A.E., Gavin, M.J., Ishibashi, J., Potthoff, M.J., Seale, P., and Titchenell, P.M. (2021). Hepatic AKT or- chestrates adipose tissue thermogenesis via FGF21-dependent and -in- dependent mechanisms. Cell Rep. 35, 109128. https://doi.org/10.1016/j. celrep.2021.109128.
来源：营养和医学