摘要：近日，上海市肺科医院肿瘤科苏春霞教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授和湖南省肿瘤医院邬麟教授团队在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）（IF=40.8）上发表了一项关于信迪利

转自：艾德生物

近日，上海市肺科医院肿瘤科苏春霞教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授和湖南省肿瘤医院邬麟教授团队在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）（IF=40.8）上发表了一项关于信迪利单抗联合化疗方案一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的研究者发起的临床研究（IIT）及转化研究成果。该研究不但展示了联合治疗方案在ES-SCLC患者中表现出良好的抗肿瘤活性和安全性，还进一步通过对治疗前组织血液样本进行多组学检测与分析，首次系统绘制ES-SCLC局部和系统免疫图谱，并成功开发验证了基于外周血蛋白质组学的非侵入性预测模型，为患者精准分层提供科学依据。

艾德生物深度参与此项研究，通过整合血液和肿瘤微环境特征的创新研究为ES-SCLC治疗决策提供新思路，研究成果展示了转化医学研究的重要价值。

研究结果亮点总结：

1. 开创性临床研究与卓越疗效：本研究是首个探索信迪利单抗联合化疗在ES-SCLC患者中疗效、安全性及生物标志物的II期临床研究。结果显示中位无进展生存期(mPFS)达6.9个月，中位总生存期(mOS)达17.1个月，12个月PFS率为16.9%。

2. 多组学生物标志物分析的深度洞察：通过对治疗前样本进行多组学整合分析，本研究深化了对ES-SCLC生物学复杂性的理解。研究成功鉴定了在抗肿瘤免疫中发挥不同作用的关键T细胞和巨噬细胞亚群，并证实它们作为生物标志物预测疗效的潜在价值，为ES-SCLC患者的精准分层与个体化治疗提供了科学依据。

3. 创新非侵入性预测模型的开发与验证：研究团队成功开发并验证了一种非侵入性ES-SCLC免疫疗效预测模型。该模型整合了六种关键血浆蛋白水平与重要临床特征(LDH水平、骨转移状态和肝转移状态)，可以精准地预测ES-SCLC患者对免疫联合化疗的获益，为临床决策提供了潜在的有力工具。

1. 研究概况

本研究是一项研究者发起的临床研究（IIT）（ChiCTR2000038354），共纳入44例未经系统治疗的ES-SCLC患者。中位随访时间为14.5个月，疗效分析结果显示中位PFS为6.9个月，中位OS为17.1个月。12个月时的PFS率为16.9%，达到了试验的主要终点。27.3%（12/44）的患者发生了可管理的3或4级治疗相关不良事件。

多组学分析：对基线肿瘤组织进行了全外显子组测序（WES）、RNA测序和多重免疫荧光（mIF）。此外，对基线外周血单个核细胞（PBMC）进行RNA测序和流式细胞术（FCM），基线血浆进行了血浆蛋白质组学分析（图1）。

2. 基线组织样本——巨噬细胞和T/B淋巴细胞亚群与免疫治疗疗效具有高度相关性

通过对基线组织样本的RNA测序深入探索了肿瘤微环境（TME）及其对免疫治疗疗效的影响。结果显示B细胞标记物（MS4A1、CD19、IGLL5和CD200）以及滤泡T细胞标记物（IRF4和CXCR5）和组织驻留记忆T细胞标记物（ITGAE，也称为CD103）在持久的临床获益（DCB）组中高度表达。而免疫抑制相关巨噬细胞（TAM）标志物（CSF1R、SIGLEC5和CD68）在非持久性获益（NDB）组中富集（图2a）。此外，MS4A2、CD103和CD200 RNA高表达也与更好的预后相关(图2b-d），而SIGLEC5高表达则与较差的预后相关（图2e）。同时，多重免疫荧光进一步验证了转录组的结果(图2f-h)。

在验证队列中，表达CD8/CD103/CXCR5的滤泡T细胞与更好的预后相关，而表达CD68/CD163/SIGLEC5/CSF1R的免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAM）则与较差的预后相关（图3a-l）。这些发现提示TAM富集潜在介导了肿瘤进展和治疗耐药。

3. 基于治疗前PBMC特征的预后分析

为了探索非侵入性方法检测潜在生物标志物，研究首先通过基线PBMC转录组分析揭示了系统免疫特征，发现了DCB富含B细胞、CD8+ T细胞、MHC II和树突状细胞（DC），而NDB富含巨噬细胞和调节性T细胞（Treg）（图5a）。随后，流式细胞术验证了上述结果（图5b-c）。进一步研究分析发现，外周血PBMC转录组数据中树突细胞的信号富集可提示对免疫治疗的积极应答（图5d-f）。

4. 血浆蛋白质组学鉴定ES-SCLC免疫受益人群

基线血浆蛋白质组学分析显示DCB组中IL12、CD83、CD70和CD244水平较高，而NDB组中CSF-1、IL8、CCL3和CCL4水平较高（图5a）。单变量cox回归分析显示，介导单核细胞趋化募集、TAM活化的细胞因子CSF-1、CCL3和CCL4在外周循环中的蛋白水平升高与较差的预后相关（图5b）。相反，DC细胞标志物、CD83、CD244、IL12和CD70（T/B细胞活化的标记物）高水平表达与DCB和更长的PFS相关（图5c-d)。

5. 非侵入性模型构建与验证

随后，使用LASSO回归分析血浆蛋白质组学和临床变量，从而确定关键特征，开发评估ES-SCLC患者免疫治疗疗效的非侵入性预测模型（图6a-b）。预测模型纳入了6种蛋白质（CSF-1、CCL4、CCL3、CD83、IL-12和CD244）和3种临床特征（LDH水平、骨转移状态和肝转移状态），其风险评分与PFS和OS显著相关（图6c-e) ，并在独立队列进行了验证（以中位值定义：高风险组 vs 低风险组，PFS：5.4个月 vs 6.8个月, P=0.084）。若根据最佳阈值，低风险组PFS为6.8个月，明显高于高风险组4.1个月（P = 0.001；图6g)。相较于既往模型，该模型仅需基线外周血即可检测，更适合临床推广应用。

结论

该研究展示了信迪利单抗联合化疗作为ES-SCLC一线治疗的潜力。本研究通过绘制ES-SCLC局部和系统免疫图谱，揭示了免疫应答与耐药的微环境与外周循环免疫特征，初步提示阻断CSF-1/CSF1R通路可能是克服ES-SCLC免疫治疗耐药的潜在策略。更为重要的是本研究构建并验证了一项非侵入性模型，对于完善生物标志物指导策略和改善患者预后都至关重要。

专家点评

苏春霞 教授

主任医师，博士生/博士后导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤综合诊治中心行政主任

国家重点研发计划首席科学家

上海市优秀学术带头人/上海市东方英才计划拔尖项目

美中抗癌协会USCACA Co-President联席主席

国际肺癌协作组织多学科协作委员会委员

中华医学会肿瘤学分会青年委员

中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究专委会主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼秘书长

中国临床肿瘤学会患者教育专委会副主委

中国临床肿瘤学会转化专委会常委

中国临床肿瘤学会免疫治疗专委会常委

中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

ES-SCLC是一种预后极差的高度恶性肿瘤，我们的研究结果表明，信迪利单抗联合化疗作为一线治疗方案能够为患者带来显著的PFS和OS获益。然而，要想进一步优化免疫治疗效果，精准识别获益群体的生物标志物的开发就至关重要。我们的探索性研究显示，CXCR5+CD4+/CD8+T、CD103+CD8+T细胞密度较高的患者更有可能获得持久的临床获益。这些发现深化了我们对ES-SCLC免疫微环境在治疗结局中作用的理解，并强调了免疫细胞亚群分析的重要性。

此外，我们开发了一种基于蛋白质组学的患者分层策略，有望实现对ES-SCLC免疫治疗效果的非侵入性预测。这些研究成果不仅为免疫治疗的精准分层提供了新思路，也为潜在的联合治疗策略指明了方向，有望显著改善这类患者的长期预后。

参考文献

Xie, M., Bao, M., Dong, X. et al. Harnessing local and system immune profiling delineating differential responders to first-line sintilimab (anti-PD-1 antibody) combined with chemotherapy in extensive-stage small cell lung cancer: an exploratory biomarker analysis of a phase II study. Sig Transduct Target Ther 10, 168 (2025).

来源：新浪财经