“医学需要替代品”:“噬菌体耳语者”如何旨在用病毒取代抗生素

摘要:噬菌体——简称“噬菌体”——是攻击细菌的病毒。一些科学家希望用它们来治疗细菌感染。 (图片来源:SCIEPRO/SCIENCE PHOTO LIBRARY 来自 Getty Images)

“两人都把噬菌体理解为药剂,而医学领域的其他部分认为这是荒谬的。”

噬菌体——简称“噬菌体”——是攻击细菌的病毒。一些科学家希望用它们来治疗细菌感染。 (图片来源:SCIEPRO/SCIENCE PHOTO LIBRARY 来自 Getty Images)

第一批抗生素使曾经致命的感染变得可以治愈,它们的早期开发者获得了诺贝尔奖。但这些神奇的药物很快就揭示了它们的致命弱点:当抗生素被过度使用时,它们的效果会降低,因为它们旨在杀死的细菌会进化成逃逸策略。这一缺陷促使科学家寻求替代解决方案。

抗生素的一种替代方法是噬菌体疗法,它利用病毒攻击细菌细胞。噬菌体疗法构思于一个多世纪前,随着抗生素的兴起而被搁置一旁,但最近,该领域又出现了复兴。在“活的医学:拯救生命的治疗方法如何几乎丢失——以及为什么当抗生素失效时它会拯救我们”(圣马丁出版社,2024 年)中,科学记者 Lina Zeldovich 讲述了噬菌体疗法及其支持者的复杂历史,同时也强调了这种疗法如何在未来拯救人类。

比斯瓦吉特·比斯瓦斯 (Biswajit Biswas) 抽出一个装满噬菌体的注射器,一个接一个地注射到他的实验室小鼠体内。老鼠没有生病,所以他没有用噬菌体当药。他只是想知道噬菌体会在小鼠体内存活多长时间——这个实验类似于 [Giorgi] Eliava 和 [Félix] d'Hérelle 曾经进行的实验,以了解噬菌体可以在啮齿动物体内传播多远。大约一天后,Biswas 会检测小鼠的血液,看看噬菌体是否仍然漂浮在它们体内。通常,大多数噬菌体会消失,因为它们被肝脏和脾脏迅速过滤,但有时会留下一小部分。Biswas 会收获幸存者,培养它们——然后再次将它们注射到老鼠体内。

1990 年代中期,Biswas 在 NIH 科学家和早期噬菌体爱好者 Carl Merril 的实验室从事这个非常规项目,他正在考虑使用它们来治疗疾病的想法。他们的小鼠进行血液检查的同时,[Alexander] Sandro [Sulakvelidze] 和 [Glenn] Morris 正在进行他们的第一次噬菌体对话,并提出了他们的 VRE [耐万古霉素肠球菌] 提案。从地理上讲,这两支球队相距不远。两者都位于马里兰州。两人都将噬菌体理解为药剂,而医学领域的其他成员认为这是荒谬的。

然而,Merril 从不同的角度处理了这个问题。他想知道活的药物可以在生物体内存活多长时间,而不是用噬菌体治疗生病的老鼠。在人类和动物中,肝脏、脾脏和免疫系统可以应对外来入侵者并迅速将其过滤掉。Merril 想知道噬菌体在被人体的自然防御机制吞噬之前能存活多久。他还想知道噬菌体是否可以进化以避免被吞噬。通过手工挑选存活的噬菌体并再次注射,Biswas 和 Merril 希望找到答案。

“这是一个选择过程,”Biswas 解释说。“我正在培养噬菌体,并通过静脉内和腹膜内注射到小鼠体内,第二天,十三到十八小时后,我会给小鼠放血,取出这些噬菌体,然后再次生长——一次又一次。”这种方法类似于 d'Hérelle 在他的《噬菌体和恢复现象》一书中概述的方法,Eliava 翻译了该书。

Biswas 来自印度,遵循家族传统并获得了兽医学学位。1980 年代中期,他在畜牧业工作,他越来越担心地看到抗生素的使用越来越多——既可以对抗感染,也可以让动物增肥。在寻找可能的替代方案时,他发现了可追溯到 20 世纪初的有趣科学文献,当时 d'Hérelle 成功的噬菌体实验促使医生首先使用它们来治疗疾病。

1930 年至 1935 年间,英国医官 J. Morison 中校受到 d'Hérelle 工作的启发,在印度霍乱流行期间使用噬菌体进行治疗和预防。1932 年,他报告说,在接受噬菌体治疗的 Naogaon 地区,霍乱死亡人数很少,而拒绝使用该疗法的 Habiganj 地区有 474 人死亡。

“我读到一篇论文,说英国人实际上使用恒河中的噬菌体来治疗霍乱,”Biswas 说。“他们在一个村庄的一口水井里接种了疫苗,这降低了霍乱的发病率。”

作为印度的一名兽医,Biswas 没有办法对噬菌体进行实验。但后来,他和桑德罗一样,在 1990 年代来到美国攻读博士学位。他和桑德罗来到了同一个地方,马里兰大学。在那里,他在 Merril 中找到了一个盟友,后者同样对吃细菌的人着迷。作为 NIH 的科学家,Merril 看着抗生素失去了效力,并知道医学需要一种替代品。“当我在 1970 年代开始我的职业生涯时,我们认为抗生素效果很好。到 1990 年代,很明显我们将遇到一个问题。我认为噬菌体值得一试。

Merril 在 1970 年代在冷泉港参加了暑期课程后就对噬菌体产生了兴趣。该课程侧重于噬菌体的基础生物学,但对 Merril 来说,它留下了两个未解的大问题。

“我们为什么不用它们来治疗传染病呢?”梅里尔问他的教授。那个人让他去读辛克莱·刘易斯(Sinclair Lewis)的《箭匠》(Arrowsmith)——正是这本书在1925年春天让d'Hérelle兴奋不已,就在他如此壮观地治愈了埃及的瘟疫之前不久。教授的意图是向 Merril 展示为什么噬菌体会变得名誉扫地,但事实并非如此。事实上,Merril 意识到,如果他读过这本书的话,他的教授很可能略读了这本书。“他没有读《箭匠》这本书,因为如果你真的仔细读它,它并不是对噬菌体的控诉,”梅里尔说。“这是对人类、他们的贪婪和他们对事物的滥用的控诉。”

Merril 的另一个大问题是噬菌体进入人体后会发生什么——尤其是循环系统。免疫系统会破坏它们吗?多快?有些人可以坚持下去吗?从向小鼠注射噬菌体的初步实验中,他发现,甚至在免疫系统细胞作为外来生物吞噬噬菌体之前,肝脏和脾脏就已经将它们过滤掉了。“我的下一个问题是,我们能找到一种不会被肝脏吸收的噬菌体菌株吗?”“这样的菌株会更有效。”

Merril 恰好在一个监督 Biswas 博士研究的委员会中,有一天,他们开始交谈。“我告诉他,我以前在研究生学习时用噬菌体制作了一个噬菌体文库,主要用于分子生物学工作,”Biswas 回忆道。梅里尔很感兴趣。“我想尝试使用噬菌体来克服抗生素耐药性问题,”他告诉 Biswas。“你愿意来我的实验室工作吗?”比斯瓦斯很感兴趣。“我说,'这是一个有趣的想法。我可以在那个领域工作。

在他加入 Merril 的实验室后的一段时间里,Biswas 的日子围绕着给老鼠注射针对大肠杆菌鼠伤寒沙门氏菌的噬菌体,然后进行血液检查,看看吃细菌的人自己被吃掉的速度有多快,从血液循环中消失。大约一天后,大多数噬菌体会消失,除了一小部分。Biswas 会过滤它们——然后再次重复这个过程。

前几轮并没有表现出太大的成功。但随后比斯瓦斯注意到幸存者的数量增加了。“令人惊讶的是,在第 11 轮之后,我们看到血液中的噬菌体滴度越来越高,”他回忆道。“所以我们分离了那些长循环或长游动的噬菌体。”与 d'Hérelle 类似,他们也转向希腊神话,以 Jason 和 Argonauts 的名字命名他们新发现的强大生物,他们乘坐名为 Argo 的船取回金羊毛。虽然从技术上讲,噬菌体不能自行游泳,它们只能漂浮,但 Biswajit 和 Merril 喜欢这个词。“我们称它们为 Argo1 和 Argo2 噬菌体,因为它们是游泳健将。”

Biswas 和 Merril 选择的两种类型的 Argo 噬菌体不仅是优秀的游泳者,而且非常出色。Argo1 的 18 小时存活率比 Biswas 开始时的菌株高 16,000 倍。Argo2 的价格高出 13,000 倍。值得注意的是,这些 Argo 噬菌体也比它们最初的兄弟制作了更好的药物。“当你用任何一种噬菌体治疗时,小鼠都会存活下来,”Biswas 说。“但是当我们用 Argo 噬菌体处理它们时,它们会恢复得更快,因为噬菌体在它们体内的存活时间更长。”

来源:科学创新报

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