王季石教授：AML移植后维持治疗新进展

摘要：初夏五月，繁花似锦。由中国免疫学会血液免疫分会主办，国家血液系统疾病临床医学研究中心-北京大学血液病研究所、中国医学科学院北京协和医院承办的“中国免疫学会血液免疫分会第八届北京血栓与止血会议暨第六届北京血液肿瘤与免疫高峰论坛”于5月16-17日在北京盛大召开。

编者按：初夏五月，繁花似锦。由中国免疫学会血液免疫分会主办，国家血液系统疾病临床医学研究中心-北京大学血液病研究所、中国医学科学院北京协和医院承办的“中国免疫学会血液免疫分会第八届北京血栓与止血会议暨第六届北京血液肿瘤与免疫高峰论坛”于5月16-17日在北京盛大召开。在本次会议上，贵州医科大学附属医院王季石教授围绕“AML移植后维持治疗新进展”的话题进行了精彩解读，为了解相关内容，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀采访了王季石教授，现整理如下。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：移植治疗是实现急性髓系白血病（AML）临床治愈的重要手段，但复发是需要面临的重大挑战，请您谈一谈降低AML移植复发的策略？

王季石教授：白血病是一类血液系统的恶性肿瘤，其中急性髓细胞白血病（AML）的发病率和死亡率最高，早期死亡率也较高，由于AML存在高度的异质性，其治疗方案主要包括：化疗、靶向治疗、细胞免疫治疗及异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），而Allo-HSCT仍是目前唯一有望临床治愈AML的主要手段。但需要指出的是，移植后的复发问题是需要面临的重大挑战，因为复发是导致AML患者移植后死亡的三大原因[感染、移植物抗宿主病（GVHD）和复发]之一，并且复发占据了移植失败病例中的绝大部分。为了降低移植后的复发率，我们强调在移植后进行维持治疗，它能使微小残留病（MRD）转阴，其效果优于挽救治疗和再次移植，也更有经济学意义。

在移植后的维持治疗方面，国际上有诸多医学中心正在研究应用去甲基化药物和BCL-2抑制剂作为AML患者接受Allo-HSCT后的维持治疗方案，结果显示，接受此种维持治疗的AML患者，其完全缓解率（CR）和形态学无白血病状态（MLFS）明显优于无维持治疗的AML患者，详见下图1。同时还发现，部分靶向治疗药物不仅可用于移植前治疗，在移植后也可用作维持治疗，更具有优势，可延长患者的有质量的生存期。

图1. 维奈克拉联合去甲基化药物能改善患者的总生存（OS）和无白血病生存（LFS）

总体而言，在提高AML移植成功、降低复发率方面，应重点做好以下几点：(1)移植预处理方案的优化；(2)实施移植后积极进行维持治疗，例如维奈克拉（VEN）联合去甲基化药物，免疫抑制剂（如环孢霉素，他克莫司）均可用于移植后维持治疗；（3）提高MRD监测、移植前的桥接治疗（靶向治疗、CAR-T及免疫治疗等）及采用综合性治疗策略。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：在本次大会上，您重点分享了“AML移植后维持治疗新进展”的内容，在此请您介绍一下？谈一谈AML移植后维持治疗的最新研究探索？

王季石教授：在维持治疗的过程中，国际上有不同的治疗选择。在该方面，我们团队发表的一项研究，在移植后第90天时，应用去甲基化药物（地西他滨或阿扎胞苷）联合BCL-2抑制剂维奈克拉进行维持治疗，结果发现，此种联合方案一方面可减少复发率；另一方面，即便出现复发，此联合方案可使复发得到恢复和缓解。

另外，MRD检测对于复发的监测意义重大，而MRD检测灵敏度的不断提高为监测复发赢得了时间。研究显示，与传统的多参数流式细胞术（MFC）评估MRD相比，基于白血病干细胞（LSC）的MRD检测可以更好地预测AML患者移植后复发及生存预后，详见下图2。

图2. 基于LSC的MRD检测可更好预测AML患者移植后复发及预后

靶向药物在AML移植后的维持治疗中具有重要价值，包括泛靶点药物（如BCL-2抑制剂维奈克拉）联合去甲基化药物，同时还联合供者淋巴细胞输注（DLI）来清除残存的白血病细胞，通过这种方案，我们发现通常能达到比较良好的疗效。此外，靶向特定突变的靶向药物（如索拉非尼、吉瑞替尼、艾伏尼布等）也在AML维持治疗中有重要应用价值，相关的研究也证实，联合应用靶向药物与去甲基化药物作为AML移植后复发的维持治疗，能显著改善总生存（OS）和无复发生存（RFS）。

在FLT3-ITD突变AML患者的移植后维持治疗中，接受索拉非尼或吉瑞替尼治疗能带来良好的生存结局（图3、4），而吉瑞替尼与索拉非尼维持治疗的OS和RFS无统计学差异。

图3. 索拉非尼作为FLT3-ITD突变AML患者移植后维持治疗，能改善生存结局

图4. 吉瑞替尼作为FLT3-ITD突变AML患者移植后维持治疗，能改善生存结局

我们团队目前正在探索利用低剂量的地西他滨联合维奈克拉用于高危AML/MDS移植后的维持治疗，该联合方案的毒性可耐受，且长期疾病控制效果理想，相关研究结果陆续会公布。同时，我们的研究还探索了维奈克拉+阿扎胞苷（Ven+Aza）对比标准治疗（SoC）在AML移植后维持治疗中的安全性，其结果与既往报道一致。另外，高危AML异基因造血干细胞移植后应用西达本胺+AZA维持治疗，能获得较好的疗效，可有效降低高危AML患者的死亡率，且安全性好，不增加GVHD发生率。

相关指南明确推荐FLT3-ITD突变的AML患者在移植后应用FLT3抑制剂（吉瑞替尼或索拉非尼）进行维持治疗，可降低复发率，延长OS和RFS。而在泛靶点药物方面，以维奈克拉为基础的联合方案在AML移植后维持治疗中有一定的临床应用前景。总而言之，AML移植后积极进行维持治疗能降低复发率，减轻临床负担，但需要考虑毒性与临床获益间的平衡，随着新型靶向药物的上市，我们将继续探索更加安全和有效的维持治疗方案。

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