摘要：代谢性疾病，包括肥胖和2型糖尿病，是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的风险因素【1】。MASLD以肝脏中过多的脂肪沉积为特征，现在已成为最常见的慢性肝病，影响全球约40%的成年人【2】。脂肪以脂肪酸、甘油三酯和胆固醇的形式积累，可能会导致代谢功能障碍相
原创我的闺蜜老红帽BioArtMED
2025年05月21日 14:30四川
撰文丨我的闺蜜老红帽
代谢性疾病，包括肥胖和2型糖尿病，是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的风险因素【1】。MASLD以肝脏中过多的脂肪沉积为特征，现在已成为最常见的慢性肝病，影响全球约40%的成年人【2】。脂肪以脂肪酸、甘油三酯和胆固醇的形式积累，可能会导致代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），其特征是肝细胞死亡、炎症和肝纤维化【3】。MASH的组织学特征增加了罹患肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的风险【4】。在肝硬化发生之前，代谢性肝病的进展是可逆的，这也使得MASH成为药物干预的关键阶段。
成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一类肝脏细胞因子，它在肝脏进行营养代谢时分泌，并参与调节营养代谢稳态【5,6】。FGF21受体复合物由成纤维细胞生长因子受体（主要是FGFR1c）和共受体β - klotho（KLB）组成【7】。其中，KLB是FGF21信号启动和功能特异性的核心因素。在啮齿动物中，FGF21代谢效应有两种：在急性给药时，FGF21直接作用于脂肪组织，以增加胰岛素敏感性并刺激葡萄糖摄取。当慢性给药时，FGF21向中枢神经系统（CNS）中的谷氨酸能（Vglut2 +）神经元发出信号，以增加能量消耗，降低体重。
在患有MASLD/MASH的啮齿动物和人类的血浆中，FGF21水平升高，并且FGF21水平与纤维化的严重程度相关。缺乏内源性FGF21的啮齿动物表现出更严重的MASH表型，这表明FGF21对MASLD/MASH具有保护作用。此外，在遗传性、毒素诱导和饮食诱导的啮齿动物MASLD/MASH模型中，服食FGF21可以有效降低肝脏脂肪含量，并逆转肝细胞损伤。基于上述临床前实验结果所开发的长效FGF21类似物，在人类MASLD和MASH的临床试验中疗效显著，可以显著降低肝脏脂肪含量。例如，经活体检验确认，每周一次给予efruxifermin（一种双价FGF21-Fc融合蛋白）或pegozafermin（一种糖基聚乙二醇化FGF21类似物）可改善的MASH患者的肝脏纤维化。然而，上述作用的靶组织和代谢机制仍不清楚。
近期，来自美国University of Iowa Carver College of Medicine的Matthew J. Potthoff课题组在Cell metabolism上发表题为FGF21 reverses MASH through coordinatedactions on the CNS and liver的文章，就上述问题进行了深入探讨。
为了研究FGF21所介导的MASH逆转机制，作者分别采用两类食物诱导的小鼠MASH模型，包括FPC（fructose, palmitate, cholesterol）和GAN（Gubra Amylin NASH），确定FGF21的确可以显著缓解食物诱导的MASH病情。
接下来，作者研究FGF21的作用靶点。作者通过分别构建脂肪细胞和Vglut+神经细胞特异性敲除KLB的小鼠品系，确定FGF21信号是通过Vglut+神经细胞来降低肝脏甘油三酯含量，从而缓解MASH。而且，肝细胞中表达KLB，是FGF21疗效的充要条件。基于上述结果，肝细胞和Vglut+神经细胞的功能均需要KLB，作者猜测二者之间存在协同作用。为了证实这一猜测，作者构建了肝细胞和Vglut+神经细胞同时敲除KLB的小鼠品系，确定FGF21的完整疗效是通过同时作用于肝细胞和Vglut+神经细胞实现的。具体来说，FGF21降低肝脏甘油三酯和胆固醇水平的机制截然不同：FGF21直接作用于中枢神经系统中的Vglut+神经细胞，刺激肝脏甘油三酯的减少和纤维化的逆转，而FGF21直接作用于肝细胞，降低小鼠肝脏胆固醇水平。
由于肝脏甘油三酯水平是MASH期间肝功能逆转的核心指标，作者最后着重研究了FGF21如何通过向大脑发出信号来改变肝脏甘油三酯代谢。作者发现，FGF21是通过增加肝脏的交感神经活动水平，以及降低肝脏的从头脂肪生成来降低肝脏甘油三酯水平的。
综上所述，作者的工作阐明了FGF21逆转MASH的靶点和机制。从靶点上讲，FGF21通过靶向中枢神经系统来降低肝脏甘油三酯和纤维化水平，通过靶向肝细胞来降低肝脏胆固醇水平。从机制上讲，FGF21通过提升肝脏的交感神经活动，以减少从头脂肪生成和纤维化。作者的这项工作为MASH治疗提供了新思路。
来源
参考文献
1. Rinella, M.E., Lazarus, J.V., Ratziu, V., Francque, S.M., Sanyal, A.J.,Kanwal, F., Romero, D., Abdelmalek, M.F., Anstee, Q.M., Arab, J.P.,et al. (2024). A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liverdisease nomenclature. Ann. Hepatol. 29, 101133.https://doi.org/10.1016/j.aohep.2023.101133.
2. Younossi, Z.M., Kalligeros, M., and Henry, L. (2025). Epidemiology ofmetabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Clin. Mol.Hepatol. 31, S32–S50. https://doi.org/10.3350/cmh.2024.0431.
3. Loomba, R., Friedman, S.L., and Shulman, G.I. (2021). Mechanisms anddisease consequences of nonalcoholic fatty liver disease. Cell 184,2537–2564. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.015.
4. Younossi, Z.M., Tampi, R., Priyadarshini, M., Nader, F., Younossi, I.M.,and Racila, A. (2019). Burden of illness and economic model for patientswith nonalcoholic steatohepatitis in the United States. Hepatology 69,564–572. https://doi.org/10.1002/hep.30254.
5. BonDurant, L.D., and Potthoff, M.J. (2018). Fibroblast growth factor 21: aversatile regulator of metabolic homeostasis. Annu. Rev. Nutr. 38,173–196. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-071816-064800.
6. Flippo, K.H., and Potthoff, M.J. (2021). Metabolic messengers: FGF21.Nat. Metab. 3, 309–317.
7. Chen, L., Fu, L., Sun, J., Huang, Z., Fang, M., Zinkle, A., Liu, X., Lu, J., Pan,Z., Wang, Y., et al. (2023). Structural basis for FGF hormone signalling.Nature 618, 862–870. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06155-9.
来源：营养和医学
