摘要：背景：睡眠障碍与神经退行性疾病的恶性循环阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病患者常伴随严重睡眠问题，而睡眠不足又会加速大脑损伤。最新研究发现，一种用于治疗失眠的药物——莱博雷生（Lemborexant），不仅能改善睡眠，还可能减缓tau蛋白堆积导致的脑损伤，尤

背景：睡眠障碍与神经退行性疾病的恶性循环
阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病患者常伴随严重睡眠问题，而睡眠不足又会加速大脑损伤。最新研究发现，一种用于治疗失眠的药物——莱博雷生（Lemborexant），不仅能改善睡眠，还可能减缓tau蛋白堆积导致的脑损伤，尤其在雄性小鼠中效果显著。

关键发现：莱博雷生的双重作用

改善睡眠：

在tau病变小鼠模型中，莱博雷生显著增加非快速眼动睡眠（NREM），减少清醒时间，效果比传统安眠药佐匹克隆（Zolpidem）更持久。

睡眠调节作用可持续5小时，且不会导致后续的“睡眠反弹”（即不会因药物作用后出现更严重的失眠）。

神经保护作用（仅限雄性小鼠）：

减少脑萎缩：莱博雷生治疗的小鼠海马和内嗅皮层体积更大，神经元损伤减轻。

抑制tau蛋白异常磷酸化：降低病理性tau蛋白（如AT8、PG5阳性tau）的沉积。

缓解神经炎症：减少小胶质细胞（大脑的“免疫细胞”）的过度激活，从而降低慢性炎症对神经元的损害。

图1 佐匹克隆和来莱博雷生治疗均可增加雄性 P301S/E4 小鼠的非快速眼动睡眠

图2 OXR拮抗在P301S/E4小鼠中具有部分神经保护作用

为什么雌性小鼠没效果？
研究者发现，雌性tau病变小鼠本身脑损伤较轻，可能对药物反应不同，具体机制仍需进一步探索。

实验揭秘：药物如何发挥作用？

1. 睡眠调控实验

对照组（生理盐水）：tau病变小鼠睡眠减少，清醒时间增加。

莱博雷生组：NREM睡眠增加25%，清醒时间减少20%，且效果稳定持续。

佐匹克隆组：虽能促眠，但无神经保护作用。

2. 神经保护机制

减少脑萎缩：莱博雷生治疗的雄性小鼠海马体积增大30-40%，侧脑室扩张减轻。

抑制tau蛋白扩散：在基因敲除食欲素受体（OXR2）的小鼠中，tau蛋白沉积减少，与莱博雷生效果类似。

调节小胶质细胞：莱博雷生降低促炎标志物（如Iba1、Clec7a），增加保护性标志物（如Tmem119）。

3. 为什么佐匹克隆无效？

佐匹克隆通过GABA受体促眠，但无法调节食欲素系统，因此不影响tau病理或神经炎症。

图3 阻断OXR信号通路改变了雄性P301S/E4小鼠的小胶质细胞反应性

应用前景：睡眠干预或成AD预防新策略

早期干预：在tau蛋白堆积前改善睡眠，可能延缓疾病进展。

性别差异考量：男性AD患者或更受益于此类治疗。

药物开发方向：靶向食欲素受体（OXR）的药物可能比传统安眠药更具神经保护潜力。

图4 药理学或遗传学手段导致的OXR信号缺失可减少Tau蛋白的形成

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41593-025-01966-7

参考文献：

Parhizkar S, Bao X, Chen W, Rensing N, Chen Y, Kipnis M, Song S, Gent G, Tycksen E, Manis M, Lee C, Serrano JR, Bosch ME, Franke E, Yuede CM, Landsness EC, Wong M, Holtzman DM. Lemborexant ameliorates tau-mediated sleep loss and neurodegeneration in males in a mouse model of tauopathy. Nat Neurosci. 2025 May 27. doi: 10.1038/s41593-025-01966-7. Epub ahead of print. PMID: 40425791.

校审：Simon（brainnews编辑部）

来源：健康微门诊