摘要：未来的癌症治疗，可能不再是千篇一律的“撒网捕鱼”，而是像拥有了“超级导航仪”一样，精准识别每一个肿瘤的独特“指纹”，并为其量身定制独一无二的“打击路线”，这听起来可能像是科幻电影里的场景，但5月27日《Nature Medicine》的研究报道“Feasibi

未来的癌症治疗，可能不再是千篇一律的“撒网捕鱼”，而是像拥有了“超级导航仪”一样，精准识别每一个肿瘤的独特“指纹”，并为其量身定制独一无二的“打击路线”，这听起来可能像是科幻电影里的场景，但5月27日《Nature Medicine》的研究报道“Feasibility of multiomics tumor profiling for guiding treatment of melanoma”，正将这个梦想变为现实！

癌症，尤其是像黑色素瘤（melanoma）这样的恶性肿瘤，其复杂性和狡猾程度常常超出我们预想。尽管治疗上已取得了巨大进步，标准化治疗（standard of care, SOC）挽救了无数生命，但一个残酷的现实是：许多患者会复发，甚至进展到传统方案束手无策的地步。面对这些“无计可施”的重症患者，我们渴望找到新的生机，突破治疗的瓶颈。

传统的治疗决策，往往基于群体试验数据，难以深入洞察个体肿瘤的细微差异。然而，一场由基因组学（genomics）、转录组学（transcriptomics）、蛋白质组学（proteomics）等多组学（multiomics）技术以及单细胞（single-cell）分析等工具引领的分子革命，正以前所未有的深度，解码肿瘤的每一个分子细节。它们仿佛一把钥匙，有望打开精准医疗（precision medicine）的大门。

但是，将这些海量、复杂的生物信息，从实验室高效、准确地转化到临床实践中，成为指导医生作出决策的“超级导航仪”，仍是一项巨大的挑战。在这样的背景下，研究人员大胆启动了一项名为“肿瘤图谱分析项目”（Tumor Profiler, TuPro）的开创性研究。这项多中心、前瞻性研究，旨在探索并验证多组学肿瘤分析在指导黑色素瘤治疗决策方面的可行性和临床价值。令人振奋的是，研究结果不仅证实了这一“超级导航仪”的强大潜能，更展现了它在为那些曾被认为“无药可医”的重症患者带来惊人临床益处的希望。

挑战与机遇——为什么我们需要“超级导航仪”？

黑色素瘤，这种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，在过去几十年里，随着有效标准化治疗（standard of care, SOC）的实施，患者的预后已显著改善。然而，令人沮丧的是，许多黑色素瘤患者仍然会经历疾病复发或进展。当标准化治疗方案用尽，疾病进入晚期或难治阶段时，如何为这些患者找到新的治疗出路，成为了临床上的一大挑战。

传统的肿瘤治疗决策，主要依赖于临床试验数据和专家指南。这些方法固然重要，但它们往往提供的是“普适性”的治疗方案，难以完全满足个体患者的复杂需求。想象一下，如果医生能像福尔摩斯一样，深入分析肿瘤的每一个“犯罪现场”细节，了解它独特的分子特征和行为模式，就能找到它的“致命弱点”，从而制定出精准打击的“破案”策略，那该多好！

幸运的是，随着“组学”（omics）技术——比如基因组学（genomics）、转录组学（transcriptomics）、蛋白质组学（proteomics）——以及功能性技术（functional technologies）的飞速发展，我们现在有了更强大的工具来“侦查”肿瘤。这些技术能够从单细胞（single-cell）层面，以前所未有的分辨率，全面刻画肿瘤的分子图谱，揭示其驱动因素和治疗脆弱点。这为个性化精准治疗（personalized precision treatments）带来了前所未有的机遇。

然而，将如此海量的分子数据有效地整合到日常临床决策中，并证明其可行性和临床价值，仍然是一个巨大的挑战。在此背景下，TuPro项目应运而生。这是一个多中心、前瞻性、观察性的研究项目，旨在评估功能性、单细胞和整体组学数据对分子肿瘤委员会（molecular tumor boards, MTBs）决策的临床意义。

TuPro项目揭秘——“超级导航仪”如何工作？

TuPro项目不仅仅是一个研究，更是一个精心设计的“数据生产线”，旨在为黑色素瘤患者提供快速、全面的肿瘤分子诊断，并将其转化为实际的治疗建议。

时间就是生命：4周出报告，速度与激情并存

在肿瘤治疗中，时间是极其宝贵的。一个诊断流程如果耗时过长，可能会延误患者的最佳治疗时机。TuPro项目的一个核心亮点就是其“快速诊断”（fast diagnostic loop），实现了从活检（biopsy）到分子肿瘤委员会报告（MTB report）的总周转时间仅为4周。这意味着在患者活检后不到一个月的时间内，临床医生就能收到详细的分子分析报告，并据此做出治疗决策。

为了实现这一速度，TuPro项目集结了9种独立的技术，其中大部分能够达到单细胞分辨率。这些技术包括：

单细胞DNA测序 (scDNA-seq)：揭示单个肿瘤细胞的基因组变异。

单细胞RNA测序 (scRNA-seq)：分析单个细胞的基因表达模式，了解细胞类型和功能状态。

成像质谱流式 (imaging mass cytometry, IMC)：在高分辨率下同时检测组织中数十种蛋白质。

飞行时间流式细胞术 (cytometry by time of flight, CyTOF)：能够对单个细胞进行高维度、高通量的蛋白质分析。

蛋白质组学 (proteotyping, using data-independent acquisition, DIA)：全面识别和定量细胞中的蛋白质，了解蛋白质的功能和相互作用。

药理学 (Pharmacoscopy)：通过体外（ex-vivo）药物筛选，直接评估肿瘤细胞对多种药物的反应。

迭代间接免疫荧光成像 (iterative indirect immunofluorescence imaging, 4iDRP)：一种高通量成像技术，用于分析肿瘤微环境中的多种免疫细胞。

靶向二代测序 (targeted next-generation DNA sequencing, tNGS)：检测已知与肿瘤相关的基因突变。

数字病理 (digital pathology, DigiPath)：对活检组织图像进行数字化分析，提供形态学和组织学信息。

这些技术就像是“超级导航仪”上的各种传感器，它们从126份患者样本中，每份样本生成了高达500 GB的数据，包含了超过40,000个潜在的生物标志物（potential markers）。项目成功分析了多数送检样本，例如，成像质谱流式（IMC）、靶向二代测序（tNGS）和数字病理（DigiPath）分析了全部103份样本，而飞行时间流式细胞术（CyTOF）分析了102份样本，药理学（Pharmacoscopy）分析了91份样本，迭代间接免疫荧光成像（4iDRP）分析了79份样本，单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞DNA测序（scDNA-seq）和蛋白质组学（proteotyping）则各分析了68份样本。令人欣喜的是，在所有送检的103份样本中，有41份样本成功地被所有9种技术节点进行了分析。

这些海量的、多维度的数据被整合到一个综合的分子摘要报告（molecular summary report, MSR）中，供分子肿瘤委员会（MTB）进行讨论。

不仅仅是数据：专家委员会的“智慧结晶”

TuPro项目不仅生成了海量数据，更关键的是，它建立了一套行之有效的数据转化机制，将复杂的组学信息转化为可操作的临床建议。

为了帮助MTB成员更好地理解和应用这些数据，报告被分为三个诊断级别：

一级数据 (Level 1)：包含详细的临床信息、常规分子检测数据（如BRAF、NRAS和c-KIT突变）以及数字病理数据。

二级数据 (Level 2)：在Level 1的基础上，增加了广泛的靶向二代测序（NGS）面板结果。

三级数据 (Level 3)：在Level 2的基础上，囊括了所有9个TuPro技术节点提供的多组学和功能性数据。

MTB的最终治疗建议与这些诊断级别数据的符合度如何呢？结果显示，MTB的建议与一级数据（Level 1）的符合度为36%，与二级数据（Level 2）的符合度为42%。然而，当引入TuPro项目独特的三级数据（Level 3）时，符合度显著提升至75%。这表明，相比于当前的诊断标准（NGS和数字病理），功能性多组学TuPro数据为临床决策带来了实质性的附加价值。

更重要的是，TuPro数据不仅影响了建议，还直接指导了实际治疗。在患者实际接受的治疗中（即根据MTB建议，且至少50%所用药物得到TuPro生物标志物支持的治疗），有高达87%的治疗是TuPro驱动的。这一数据有力地证明了TuPro项目的临床转化能力。

精准“导航”：哪些生物标志物指引治疗方向？

在TuPro项目中，MTB专家从超过40,000个潜在生物标志物中，精选了54个个体生物标志物用于指导最终的治疗决策。这些标志物包括了399项经过验证的独立测量数据，其中可能包含同一靶点通过不同技术检测的数据（例如，pERK水平通过IMC、CyTOF和4iDRP等多种技术检测）。

在不同治疗组中，生物标志物的使用情况各有侧重：

辅助治疗组 (adjuvant setting, n=13)：平均每个TuPro驱动的治疗建议使用了4个生物标志物。其中，最常被采纳的标志物是肿瘤突变负荷 (tumor mutational burden, TMB)，占比69%；其次是T细胞浸润（T cell infiltration），占比54%；人类白细胞抗原ABC（HLA-ABC），占比38%；以及程序性死亡配体1（PD-L1），占比23%。

姑息标准化治疗组 (palliative SOC group, n=39)：平均每个TuPro驱动的治疗建议同样使用了4个生物标志物。肿瘤突变负荷（TMB）仍然是最常被采纳的标志物，占比38%；其次是BRAF突变（BRAF mutations），占比36%；人类白细胞抗原ABC（HLA-ABC），占比33%；程序性死亡配体1（PD-L1），占比31%；以及pERK，占比28%。

姑息超标准化治疗组 (beyond SOC group, n=39)：由于这类患者的疾病情况往往更为复杂，平均每个TuPro驱动的治疗建议使用了5个生物标志物。其中，pERK是最常被采纳的标志物，占比46%；人类白细胞抗原ABC（HLA-ABC），占比36%；肿瘤突变负荷（TMB），占比28%；T细胞浸润，占比23%；程序性死亡配体1（PD-L1），占比21%。

这些数据不仅包含美国食品药品监督管理局（FDA）认可的生物标志物（如TMB、RAS、KIT和BRAF突变），还融入了TuPro项目独有的、更深层次的分子信息，如磷酸化（phosphorylation）状态、基因表达（expression）水平和药物反应（drug response）。这表明，TuPro的多组学方法能够提供超越传统基因检测的丰富信息，支持更全面的临床决策。

疗效惊人——重症患者的“救命稻草”？

TuPro项目最重要的价值，在于它能否为患者带来实实在在的临床益处。研究结果显示，TuPro驱动的个性化治疗方案，特别是对那些已经接受过多种治疗、疾病进展的晚期患者，展现出令人鼓舞的疗效。

TuPro项目共纳入了116名黑色素瘤患者，收集了126份活检样本。其中，62%的患者此前至少接受过一种治疗方案，43%的患者甚至接受过两线或更多的治疗。这表明，TuPro项目主要关注的是那些病情复杂、治疗选择有限的患者群体。

在姑息标准化治疗组（n=45）中，患者的客观缓解率（objective response rate, ORR）达到60%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为62%。这些患者在接受TuPro驱动的治疗前，中位接受过1线治疗。中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为6.5个月。这些数据与已发表的免疫检查点抑制剂（ICI）或靶向治疗（TKI）在初治晚期黑色素瘤患者中的疗效数据（ORR通常在58%到68%之间）相比，具有可比性，甚至表现更优，考虑到TuPro组患者的中位既往治疗线数为1线。

更令人振奋的是，在姑息超标准化治疗组（n=37）中，这类患者的中位既往治疗线数为2线，这意味着他们通常是那些已经接受过多次治疗、传统方案效果不佳的“重症”患者。尽管如此，这些患者的客观缓解率（ORR）仍然达到38%，疾病控制率（DCR）达到54%。中位缓解持续时间为4.8个月。与其他肿瘤类型中难治性晚期癌症的I/II期临床试验相比，TuPro项目中这类患者的ORR通常在2%到53%之间，中位无进展生存期（PFS）在5到7个月之间，TuPro项目的结果表现出了明显的优势，甚至在某些情况下显著高于这些参考数据。这突出表明，TuPro驱动的多组学方法在为重度预处理患者识别有效治疗方案方面具有巨大潜力。

为了更严谨地评估TuPro诊断流程的临床益处，研究人员还对TuPro队列患者与未参与TuPro项目的同期黑色素瘤患者进行了回顾性探索性比较分析。通过精准匹配（matched analysis）患者的治疗线数、治疗意向、临床分期和脑转移状态，以最大程度地减少潜在偏倚。

比较结果显示：

对于所有姑息治疗患者（匹配队列，TuPro n=59，非TuPro n=59）：TuPro组患者的中位无进展生存期（PFS）达到9.59个月，而对照组患者为3.55个月。TuPro组的疾病控制率为63.6%，而对照组为51.7%。

对于接受至少三线治疗的姑息治疗患者（匹配队列，TuPro n=17，非TuPro n=17）：TuPro组患者的中位无进展生存期（PFS）达到了8.34个月，而对照组患者仅为2.0个月。更令人震惊的是，TuPro组的疾病控制率高达64.7%，而对照组仅为23.5%。这一差异在统计学上是显著的（adjusted P = 0.0201），表明TuPro驱动的治疗为这些几乎“无计可施”的患者带来了显著的临床益处，宛如“救命稻草”。

这些结果有力地证明，多组学肿瘤分析对于指导晚期、重度预处理的黑色素瘤患者的治疗决策具有实际而深远的临床意义。

物有所值——高科技不再“高不可攀”？

或许你会问，如此复杂且前沿的多组学分析，费用是不是天文数字？TuPro项目也对成本效益（cost-effectiveness）进行了评估。

研究发现，在辅助治疗和姑息标准化治疗场景中，如果仅使用最能覆盖所需标志物的3种技术（靶向二代测序NGS、药理学Pharmacoscopy和成像质谱流式IMC），每个样本的成本约为4602瑞士法郎（CHF）。这个成本比瑞士目前标准的NGS分析（最高4000瑞士法郎）高出约1.15倍。

而在姑息超标准化治疗场景中，如果使用最能覆盖所需标志物的4种技术（靶向二代测序NGS、药理学Pharmacoscopy、成像质谱流式IMC和单细胞RNA测序scRNA-seq），每个样本的成本约为7336瑞士法郎（CHF）。这比标准的NGS分析高出约1.8倍。

虽然这些成本高于目前医疗保险覆盖范围，但其溢价在可接受的范围内。更重要的是，通过对匹配队列的分析，TuPro项目展示了在成本相对可控的情况下，尤其对于那些多线治疗失败的患者，能够带来显著的生存获益和疾病控制率提升。这使得这种高科技的精准医疗方法不再是遥不可及的“奢侈品”，而是有望走向更广泛的临床应用，为更多患者带来希望。

从“可行”走向“普及”

TuPro项目无疑是精准肿瘤学领域的一个里程碑，它证明了整合尖端技术进行肿瘤深度分析在临床实践中的可行性和相关性。然而，任何一项开创性研究都伴随着挑战与未来的机遇。

当前，TuPro项目中的标志物选择和治疗建议仍主要由人类专家（即MTB成员）基于其专业知识和对数据的解读来完成。尽管临床医生们能够迅速地接受并采纳这些新的组学数据来支持治疗，但人类解读复杂、海量数据的能力是有限的。未来，随着人工智能（Artificial Intelligence, AI）和机器学习（Machine Learning, ML）技术的快速发展，它们将成为转化TuPro这类复杂数据集，并从中提取更深层次临床洞见的强大工具。AI和ML有望帮助我们更全面、更客观地捕获所有潜在的相关信息，克服人类认知的局限性，从而更有效地支持治疗决策。

此外，虽然TuPro项目证明了这种多组学方法的潜力，但作为一项观察性、可行性研究，其结果仍需通过严格的随机对照试验（randomized controlled trials）进行正式评估和验证，以确定其在更广泛患者群体中的普适性和确切的临床效益。这些试验将是推动精准肿瘤学从“可行”走向“普及”的关键一步。

TuPro项目不仅为黑色素瘤患者带来了新的希望，也为其他实体肿瘤的精准治疗模式探索提供了宝贵的经验。它所建立的快速诊断流程、多技术整合平台和数据转化机制，都为未来的肿瘤学研究和临床实践奠定了坚实的基础。

让我们一起期待，随着科技的进步和研究的深入，肿瘤治疗的“超级导航仪”能越来越精准，最终让每一位癌症患者都能得到最适合自己的“定制化”治疗，让生命之光绽放得更加绚烂！

参考文献

Miglino, N., Toussaint, N.C., Ring, A. et al. Feasibility of multiomics tumor profiling for guiding treatment of melanoma. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03715-6

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来源：生物探索一点号1