摘要：结直肠癌（CRC）是世界范围内第三大常见的恶性肿瘤，居恶性肿瘤死因第2位，是一种常见的癌症类型。直肠癌是一种始于直肠（大肠的最后一部分）的癌症，通常被归类为结直肠癌的一种。
结直肠癌（CRC）是世界范围内第三大常见的恶性肿瘤，居恶性肿瘤死因第2位，是一种常见的癌症类型。直肠癌是一种始于直肠（大肠的最后一部分）的癌症，通常被归类为结直肠癌的一种。
在美国，每年约有4.6万例新确诊的直肠癌病例，其中大约5%-10%的直肠癌属于错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定性（MSI-H）类型，这是癌细胞的一类变异、会影响细胞复制时DNA正确的修复。之前的研究表明，和大多数其他其他微卫星稳定（MSS）、错配修复正常（pMMR）的结直肠癌患者不同，这类患者对化疗不敏感，并不适合单纯化疗。具有dMMR状态的肿瘤通常见于子宫内膜癌、结直肠癌和其他胃肠道癌症，也可能出现于其他类型的实体瘤。
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此前，局部晚期直肠癌患者的标准治疗方案是化疗加放疗的初始治疗（新辅助放化疗），增加肿瘤退缩程度后再手术切除肿瘤以及部分肠道和/或周围组织。虽然这种疗法在大多数患者中能取得初步疗效，更大程度地降低局部复发风险，但近1/3的患者的远期生存率仍不太理想，尤其是局部晚期MSI-H/dMMR直肠癌患者。
好消息是，免疫检查点抑制剂的出现显著改变了该人群的预后和治疗格局。近年来的研究显示，MSI-H/dMMR型结直肠癌患者对以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗药物高度敏感，其中应用较广泛的是程序性死亡蛋白-1（PD-1）及程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）。
在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的一项2期临床试验结果，为新型PD-1抑制剂治疗dMMR癌症患者的疗效提供了新证据。结果显示，117名癌症患者在接受dostarlimab单药治疗6个月（半年）后，80%的患者无需接受手术、放疗或化疗。其中，49名dMMR直肠癌患者的临床完全缓解（在临床检查、影像学检查和实验室检查中，患者体内的肿瘤迹象完全消失，没有可检测到的肿瘤残留）率达到了100%。新闻稿指出，这项研究显示，免疫治疗可以替代多种实体瘤的手术治疗。
使用新型药物治疗半年后，100%这类患者肿瘤几乎全消失
PD-1蛋白是免疫细胞（T淋巴细胞）表面上的一种免疫检查点，本身起保护作用，用于防止免疫细胞过度激活，伤及自身正常细胞。PD-L1是PD-1的配体，在正常情况下其功能是与T淋巴细胞表面的PD-1结合，像“刹车”一样，阻止T细胞激活。但狡猾的癌细胞也会借助上述原理，踩下T淋巴细胞的“刹车”、从而让它们无法正常执行“杀敌”工作、让癌细胞逍遥法外。因此，人类开发出了两类免疫治疗新药——PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，不同于手术、放化疗和靶向治疗，它们能通过恢复患者自身的免疫系统功能来抗癌。
Dostarlimab是一款抗PD-1抗体，可结合PD-1受体并阻断其与PD-1配体PD-L1和PD-L2的相互作用，目前这款药已由美国食品药品监督管理局（FDA）批准多项适应症，包括dMMR晚期或复发性子宫内膜癌、dMMR或MSI-H原发性晚期或复发性子宫内膜癌、dMMR复发或晚期实体瘤、所有的原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。2024年12月，dostarlimab获得美国FDA突破性疗法认定，用于治疗局部晚期dMMR/MSI-H直肠癌患者，此外，该疗法还在2023年被美国FDA授予快速通道资格。
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本次研究共纳入117名适合接受根治性手术的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期各类dMMR实体瘤患者，接受dostarlimab新辅助治疗6个月（即半年）。结果显示，在全都是dMMR直肠癌患者的第1队列中，所有完成治疗的49名患者（100%）都实现了临床完全缓解，并选择继续接受非手术管理。其中有37名患者在治疗后12个月维持了临床完全缓解，达到疗效评估标准。在全都是非直肠癌（覆盖了胃食管、肝胆、结肠、泌尿生殖及妇科肿瘤）患者的第2队列中，54名完成治疗的患者中有35名实现了临床完全缓解，且其中33名患者选择继续接受非手术管理。
整体来看，在两个队列共103名完成治疗的各类dMMR实体瘤患者中，共有84名实现了临床完全缓解（81.6%），82名患者未接受手术治疗。在117名总体患者中，两年无复发生存率为92%。大多数患者（95%）出现了可逆性的1级或2级不良事件（60%），35%未出现不良事件。在治疗期间或治疗后，患者接受根治性切除手术的机会未受到影响。
需要提醒的是，本文提到的治疗方法虽然已经有其他适应症获批上市，但针对dMMR直肠癌的治疗还在临床试验阶段、仍存在一些局限性，比如入组的患者是经过严格筛选的，而且人数较少，并不意味着这类疗法可以推广到所有这类直肠癌患者。请各位患者理性看待科学试验结果，实际的治疗仍应以目前广泛使用、经过多年实践的标准治疗方案为准，听从医生的指导，如果有适合的免疫治疗临床试验的机会，也可以与医生沟通后考虑参加。
MSI-H/dMMR直肠癌的药物治疗原则
《中国结直肠癌诊疗规范（2023版）》（后称2023版规范）指出，对所有新诊断的结直肠癌患者，都建议进行MMR蛋白表达或MSI检测，用于林奇综合征（LS，一种遗传性疾病，也称为遗传性非息肉病性结直肠癌，更易罹患结直肠癌等癌症）筛查、预后分层及指导免疫治疗等。
如果检测结果为MSI-H/dMMR，医生可能考虑在多学科团队指导下决定是否采取免疫治疗或新辅助免疫治疗。
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1.术前治疗
新辅助治疗的目的在于降低局部复发、提高手术切除率，提高保肛率，延长患者无病生存期。
对于肿瘤巨大、手术难度高、预计难以达到满意切缘、需要联合脏器切除或者需要牺牲重要脏器（例如肛门）的人群，新辅助免疫治疗有更显著的意义。但对于普通T3、T4a期结直肠癌患者，中等难度手术、预计能获得满意手术切缘的人群，医生在采用该疗法前会权衡利弊。
根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2025》，针对MSI-H/dMMR直肠癌的新辅助治疗建议如下：
直肠癌术前推荐完善MMR或MSI检测，如果检测为MSI-H/dMMR，医生可能考虑在多学科团队指导下决定是否进行新辅助免疫治疗。
对于经过磁共振成像（MRI）评估，肿瘤下极距肛缘10厘米以下的中低位直肠癌且为MSI-H/dMMR型的患者，特别是保留肛门括约肌有困难或者T4b无法取得R0切除的直肠癌患者：推荐新辅助免疫治疗后再请多学科团队评估手术时机和手术方案。新辅助免疫治疗推荐采用PD-1单抗，也可考虑参加临床研究。
2.术后辅助治疗
是否进行辅助治疗，医生可能根据患者原发部位、病理分期、分子指标及术后恢复状况来决定。
对于Ⅰ期（T1～2N0M0）结直肠癌：2023版规范不推荐辅助治疗。对于Ⅱ期结肠癌患者，如肿瘤组织检查为MSI-H/dMMR，2023版规范不建议术后辅助化疗。
3.复发或转移性结直肠癌的全身系统治疗
对于MSI-H/dMMR型晚期或转移性患者，医生可能考虑一线进行PD-1单抗治疗。如果一线未接受PD-1单抗治疗，在二线或二线以上时，医生也可能考虑进行PD-1/PD-L1单抗治疗。
对于不可切除的MSI-H/dMMR型结直肠癌患者，2025版指南建议，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗的双免疫疗法适用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗；而帕博利珠单抗适用于单药治疗KRAS、NRAS和BRAF基因都是野生型的不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗。
对于MSI-H/dMMR晚期及二线以上的患者，可接受免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）的治疗，比如恩沃利单抗、斯鲁利单抗、替雷利珠单抗和普特利单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，都适用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤患者的治疗（包括经过标准治疗失败的晚期结直肠癌患者），所以作为优先推荐。
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[1] 武爱文，李英杰. 结直肠癌新辅助免疫治疗的应用现状以及争议和挑战［J］. 中华胃肠外科杂志，2022，25（3）：185⁃192.
[2] Immunotherapy Could Replace Surgery, Enabling Patients To Retain Their Organs and Enhance Their Quality of Life. Retrieved May 29, 2025 from https://www.mskcc.org/news-releases/immunotherapy-could-replace-surgery-enabling-patients-to-retain-their-organs-and-enhance-their-quality-of-life
[3] 国家卫生健康委员会医政司， 中华医学会肿瘤学分会． 中国结直肠癌诊疗规范（2023版）[J]． 协和医学杂志, 2023, 14(4): 706-733.
[4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2025. 北京: 人民卫生出版社，2025.
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