摘要：免疫检查点抑制剂（ Immune Checkpoint Inhibitor,ICI）虽 已 在 肿瘤治疗领域 获得瞩目成 就 ， 但 却在 部分实体瘤患者 中无法大显身手 。 因单打独斗无法充分发挥其潜力， 故与 放疗、化疗或小分子靶向疗法的联合应用策略走上临

免疫检查点抑制剂（ Immune Checkpoint Inhibitor,ICI）虽 已 在 肿瘤治疗领域 获得瞩目成 就 ， 但 却在 部分实体瘤患者 中无法大显身手 。 因单打独斗无法充分发挥其潜力， 故与 放疗、化疗或小分子靶向疗法的联合应用策略走上临床治疗舞台。 部分酪氨酸激酶抑制剂（ Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）可显著增加 ICI 疗效。 TKIs 作为口服治疗药物 必然会对 宿主肠道菌群稳态 产生扰动 ， TKIs 是否通过调控肠道菌群发挥 ICI 增效作用尚未阐明。

近期，中国药科大学王广基院士团队 、 南京中医药大学陆茵教授团队 和 南京医科大学 附属淮安第一医院卫彬团队 共同 在Cell Host & Microbe期刊上发表了题为Microbiota-derived urocanic acid triggered by tyrosine kinase inhibitors potentiates cancer immunotherapy efficacy的研究论文，揭示了TKIs通过诱导Muribaculumgordoncarteri来源的Urocanic Acid（UCA）下调肿瘤血管内皮细胞（ Tumor Endothelial Cell,TECs）CXCL1表达，进而重塑肿瘤免疫微环境，发挥ICI增效的新机制。

研究人员 首先证明了 TKI s 诱导的肠道菌群来源的代谢物 的 抗肿瘤 及 重塑肿瘤免疫微环境 的 作用。 进一步 整合肿瘤患者与模型小鼠的 粪便与血浆代谢组学数据 ， 锁定 了 关键菌群代谢物 UCA ， 阐明了其 抑制瘤内 MDSC s 浸润改善免疫抑制微环境 的作用。 同时，联合 多组学测序 及基因编辑工程菌等技术发现了其主要来源菌为 M . gordoncarteri 。为充分挖掘 UCA 抑制 MDSC s 浸润改善肿瘤免疫微环境的具体机制， 研究人员借助 单细胞测序 发现， UCA 可通过抑制 TECs 中 NF- k B 通路活化 下调 CXCL1 表达 ， 进而降低了 MDSC s 的瘤内 浸润 。 并证实 UCA 通过 共价结合于 I k B a 发挥磷酸化抑制作用 ， 进一步 抑制 NF- k B 通路的活化 和 CXCL1 的转录 。 最后 ， 作者在 多种结肠癌动物模型 及人源化小鼠模型 上 证 实 了 UCA 对 ICI 的 增效作用， 并 揭示了 UCA 及其来源菌群 M . gordoncarteri 作为 ICI 治疗 及患者预后诊断标志物的潜力。

综上所述， 研究人员证明了TKIs通过调控肠道菌群M.gordoncarteri生成菌源代谢物UCA，进而调控TECs的CXCL1表达，重塑肿瘤免疫微环境，发挥ICI的增效作用，充分阐明了TKIs增效ICI的新机制，并确立了UCA及其来源菌M.gordoncarteri可作为ICI治疗响应标志物。

中国药科大学王广基院士、单云龙副研究员、周芳研究员和南京中医药大学陆茵教授为本文共同通讯作者，中国药科大学张梦莹博士、南京中医药大学韦忠红副教授和南京医科大学 属淮安第一医院 卫彬副主任医师为本文共同第一作者。 该研究得到了 中国药科大学甄乐研究员、彭英高级实验师、 山东第一医科大学吴云皓副教授和南京中医药大学范旻旻副教授 的支持和帮助 。

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来源：健康养生大帮手