摘要：肾脏是人体中至关重要的器官，负责维持内环境的稳态。它通过大量平行排列的肾单位，对血液进行过滤、重吸收和排泄，从而生成尿液并排出体外。每个肾单位都包含一系列结构复杂的管状结构，最终汇入集合管系统。集合管系统负责将尿液输送到输尿管，并对其进行进一步的调节，以确保尿

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2025年05月20日 14:30四川

以下文章来源于BioArt ，作者格格

撰文 | 格格

肾脏是人体中至关重要的器官，负责维持内环境的稳态。它通过大量平行排列的肾单位，对血液进行过滤、重吸收和排泄，从而生成尿液并排出体外。每个肾单位都包含一系列结构复杂的管状结构，最终汇入集合管系统。集合管系统负责将尿液输送到输尿管，并对其进行进一步的调节，以确保尿液的有效排泄。肾单位与集合管的这种紧密连接是肾脏正常功能发挥的关键，它保证了尿液的有效生成和排泄，并赋予了肾脏组织结构上的统一性和功能上的协同性【1-3】。然而，目前的研究发现，从人类多能干细胞（hPSCs）中培养出的肾单位组织缺乏集合管系统，无法进行尿液的有效排泄，限制了其功能潜力的发挥【4，5】。这主要是因为在发育过程中，肾单位与集合管的连接是一个复杂而精确的过程，涉及到多种信号通路和转录因子的调控。目前，对于这一过程的机制了解还十分有限，阻碍了肾脏再生医学研究的进展。

近日，来自美国辛辛那提儿童医院医学中心儿科肾病和高血压科的Kyle W. McCracken研究团队在Cell Stem Cell杂志发表题为Integrating collecting systems in human kidney organoids through fusion of distal nephron to ureteric bud的研究论文，该研究旨在将尿管芽生成的集合管系统整合到人源肾脏类器官中，并通过融合远端肾单位与尿管芽来实现。

研究人员首先构建了一个由hPSC分化而来的肾脏类器官，其中包含了尿管芽（UB）祖细胞和诱导性肾生性间充质（NM）祖细胞。通过优化分化方案，研究人员发现UB祖细胞能够形成网络状的管状结构，这些结构与肾脏类器官中的肾单位上皮相互连接，并形成大量上皮连接点。这些连接点表现出典型的融合特征，包括腔面的连续性和顶端-基底的极性。令人惊讶的是，这些连接几乎都发生在表达GATA3的远端肾单位段与UB管状结构之间，而没有观察到近端肾单位参与融合。这表明GATA3表达在融合过程中起着决定性的作用，并且可能存在其他限制融合的机制，例如远端段与UB之间的适当方向和距离。

研究人员进一步追踪了融合后肾脏类器官的成熟过程，发现融合后的肾单位逐渐成熟，形成了包含肾小球、近端肾小管、厚升支（TAL）和连接段（CNT）的完整结构。研究人员观察到肾小球中的足细胞和近端肾小管表达了成熟的标志物，并具有运输功能。此外，他们还观察到集合管上皮细胞表达了AQP2，这表明集合管成熟度得到了提高。在移植后两周，肾脏类器官在体内形成了包含间充质和肾实质的复杂组织，并形成了具有肾小球、肾小管和血管结构的肾单位。研究人员观察到许多GATA3阳性远端肾单位段与UB管状结构融合，这表明融合过程在体内也能顺利进行。

为了提高融合效率，研究人员探索了NOTCH信号通路在肾单位发育中的作用。研究人员发现抑制NOTCH信号通路可以促进 GATA3 阳性远端段的产生，从而增加与UB的融合事件数量。这表明 NOTCH 信号通路在肾单位发育中起着重要作用，并且可以通过抑制其活性来促进远端段的形成和融合。此外，研究人员还研究了WNT信号通路在肾单位发育中的作用，发现WNT活性的增强可以促进GATA3的表达和融合活性，从而增加与UB的融合事件数量。此外，研究人员构建了一个能够诱导表达WNT9B的UB祖细胞系，这进一步增强了WNT活性，并显著增加了融合事件数量。这表明WNT信号通路在远端段的形成和融合中起着关键作用，并且可以通过诱导WNT9B来增强其活性。

最后，为了提高集合管的成熟度，研究人员探索了调节集合管上皮细胞分化标志物AQP2表达的条件，发现抑制WNT、TGF-β 和MEK/MAPK信号通路可以显著提高AQP2的表达水平，并增强其他集合管标志物的表达。这表明这些信号通路在集合管成熟过程中起着重要作用，并且可以通过调节它们来提高集合管的成熟度。

图一 肾脏再生：新型干细胞培养方法实现肾小管与集合管完美连接

总之，这项研究开发了一种利用人胚胎干细胞生成肾脏类器官的新方法，其中包含从尿路芽 派生的集合管系统，并与远端肾小管融合，从而实现了更完善的肾脏功能。该研究不仅为理解肾脏发育过程中的肾小管-尿路芽融合机制提供了新的平台，也为构建具有收集系统的无阻碍肾小管，以及最终生成具有生理功能的肾脏组织奠定了基础。

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参考文献

1.McMahon, A.P. (2016). Development of the Mammalian Kidney. Curr. Top. Dev. Biol. 117, 31-64.

2.Kao, R.M., Vasilyev, A., Miyawaki, A., Drummond, I.A., and McMahon, A. P. (2012). Invasion of distal nephron precursors associates with tubular interconnection during nephrogenesis. J. Am. Soc. Nephrol. 23, 1682–1690.

3.Taguchi, A., Kaku, Y., Ohmori, T., Sharmin, S., Ogawa, M., Sasaki, H., and Nishinakamura, R. (2014). Redefining the in vivo origin of metanephric nephron progenitors enables generation of complex kidney structures from pluripotent stem cells. Cell Stem Cell 14, 53–67.

4.Takasato, M., Er, P.X., Chiu, H.S., Maier, B., Baillie, G.J., Ferguson, C., Parton, R.G., Wolvetang, E.J., Roost, M.S., Chuva de Sousa Lopes, S. M., et al. (2015). Kidney organoids from human iPS cells contain multiple lineages and model human nephrogenesis. Nature 526, 564–568.

5.Morizane, R., Lam, A.Q., Freedman, B.S., Kishi, S., Valerius, M.T., and Bonventre, J.V. (2015). Nephron organoids derived from human pluripotent stem cells model kidney development and injury. Nat. Biotechnol. 33, 1193–1200.

来源：营养和医学