29岁青年反复呼衰，排除慢阻肺病与肥胖低通气，如何锁定病因？

摘要：呼吸与危重症医学科最常见的Ⅱ型呼吸衰竭是慢阻肺病，其次是肥胖低通气，但其他原因引起的Ⅱ型呼吸衰竭，呼吸科仍为罕见。本案例患者为29岁青年男性，无抽烟史，无肥胖，患者反复呼吸衰竭为哪般。通过本案例的诊治，以期为同道提供一些诊断思路。

引言

呼吸与危重症医学科最常见的Ⅱ型呼吸衰竭是慢阻肺病，其次是肥胖低通气，但其他原因引起的Ⅱ型呼吸衰竭，呼吸科仍为罕见。本案例患者为29岁青年男性，无抽烟史，无肥胖，患者反复呼吸衰竭为哪般。通过本案例的诊治，以期为同道提供一些诊断思路。

静息性低血氧与活动后反升，临床医生应警惕何种潜在机制或测量误差？

卷宗1

基本资料：患者男性，29岁，主诉「反复低氧3月余」于2023年12月31日入住我院呼吸与危重医学科。

讲述者：邱敬满

2023年10月1号，患者因体重增加后出现偶尔夜间睡觉难喘气，测氧饱和度70-80%。10月31日夜间，家属见其睡眠时突然憋气，无意识丧失，测氧饱和度下降（具体不详），吸氧后缓解。11月28日，家属见其睡眠时牙关紧闭，呼之不应，无角弓反张、口吐白沫及二便失禁，测氧饱和度下降（具体不详），吸氧后迅速缓解。12月1日，出现白天活动后感头晕眼花，乏力，爬楼时气喘，伴胸闷，出现安静状态下频繁低氧，进行数次深呼吸或讲讲话之后血氧饱和度可升至正常。

患者多次于当地医院住院，诊断为「眩晕综合症」，予「血栓通、天麻素」治疗，症状无明显好转。12月28日，患者坐着玩手机时家属见其口唇紫绀，但意识清楚，对答切题，测指端氧饱和度只有36%，予吸氧后口唇紫绀立即缓解，血氧饱和度升至95%。12月29日，患者如厕时出现四肢乏力、眼花，伴耳鸣、心慌，测氧饱和度30-40%，予吸氧2L/分，或数次深呼吸后或讲讲话之后氧饱可升至90%以上，无意识障碍。于2023年12月31日入院。

患者既往因发热及全身淋巴结肿大确诊坏死性淋巴结炎，曾于2023年7月10日到四川某三甲医院就诊，当时予口服甲泼尼龙80mg 每日一次，每两周减5mg，后减至10mg 每日一次维持；给予羟氯喹15mg 每日两次，甲氨蝶呤 4片每周一次直到入院当天；联合环孢素3片/次，每日两次，因患者服药后出现腹胀、腹泻、恶心等不适，因能不耐受而于治疗1周后停用环孢素；患者发热同时伴有全身肌肉剧烈疼痛，磁共振检查提示髂腰肌、盆壁肌肉感染，予万古霉素1g/次，每日两次抗感染治疗，至2023年9月8日改为利奈唑胺0.6g/次，每日两次，一直使用到本次入院。

因全身肌肉剧烈疼痛的症状，患者自2023年7月15日开始间断使用奥施康定10mg/次早上、20mg/次晚上，进行镇疼治疗；2023年9月13日因皮肤带状疱疹疼痛，奥施康定换为曲马多缓释片0.1g/次每日两次，规律用药并逐渐减量，于12月31日减量为0.025g/次每日一次。

同时，2023年9月13日，因患者出现情绪低落、担忧、动力缺失、开心不起来，伴幻视、幻听等症状，考虑合并抑郁症，予文拉法辛 75mg/次每日一次，阿普唑仑片 0.2mg/次每日两次，奥氮平片10mg/次每晚一次治疗。10月1日停阿普唑仑；后因患者体重增加过快，11月24日停奥氮平。因患者抑郁症状改善不明显，11月24日文拉法辛加量为75mg/次每日两次，直至本次入院。12月30日因白细胞、血红蛋白降低，考虑骨髓抑制，停甲氨蝶呤、羟氯喹。

患者目前在用药物为：曲马多0.025g/次每日一次；利奈唑胺0.6g/次每日两次；头孢曲松2g/次每日一次；泼尼松10mg/次每日一次；文拉法辛75mg/次每日两次。

查个人史：未婚，无吸烟、饮酒史；无有毒有害物质接触史；无吸毒史。家族史无特殊。入院后体格检查请见第二份卷宗：

卷宗2

体格检查

T：36.4℃

R：24次/分钟

P：108次/分钟

BP：135/85mmHg

静息状态下SpO2：81%。体重：77kg，身高：167cm，体重指数：27.61kg/m2。神情，精神可，口唇紫绀，下颌无后缩，舌体无肥大，舌根无后坠，眼部无充血，无软腭低垂及悬雍垂长，扁桃体无充血水肿，咽腔无明显狭窄。胸廓无畸形，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音，未及胸膜摩擦音。心律齐，未闻及心脏杂音。腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿，无杵状指趾。神经系统查体：颅神经检查未发现异常；四肢肌张力正常，肌力 5 级，腱反射亢进，病理反射未引出，脑膜刺激征阴性。吸氧2L/min下测SpO2：98%。

辅助检查

化验：肌酶、心肌损伤标志物、降钙素原、肾功能、电解质、NT-ProBNP未见异常；DIC筛选，尿常规、粪常规+隐血、甲状腺功能五项、抗核抗体谱、13种呼吸道病原体未见异常。2023-12-29血气：PH7.383，PaO2 58mmHg，PaCO2 46mmHg，SaO2 87%。血常规：WBC 2.9x10^9/L,Hb110g/L，血小板正常。

检查：(2023-12-30):胸部 CT：1、双肺多发片样影，下叶明显，考虑炎性灶（见下图）。

2023年12月30日，患者心脏彩超示：肺动脉收缩压轻度增高（估测 PASP 38mmHg)；少量心包腔积液。肺功能检查：中度限制性肺通气功能障碍（TLC下降），弥散功能轻度降低，气道阻力正常，肺总量下降，残气量正常，残/总%增高。头颅MRI、脑电图、肌电图、心电图、24小时动态心电图等检查无异常。

呼吸与危重症医学科在完善相关检查后未发现明确引起患者呼吸衰竭的原因，因夜间血氧饱和度下降明显，请睡眠医学科会诊。考虑到患者安静状态下血氧饱和度降低，活动、讲话或深呼吸后氧饱和度可上升，考虑可能存在呼吸中枢调控异常的问题。经完善颅脑和上颈段MRI检查，未发现脑干病变。考虑患者有非常复杂的用药史，其中还有阿片类镇痛药物的长时间使用，可能存在药物对呼吸中枢抑制的问题，从而导致呼吸中枢调控功能异常。因此于2024年1月3日停用曲马多。

「曲马多」已规范化阶梯减量，目前已降至最低有效剂量，但患者临床症状非但未见缓解，反而进行性加重……这一反常现象何解？

讲述者：李合薇

首先请见第三份卷宗：

卷宗3

2024年1月8日多导睡眠监测示：AHI 37.6次/分， OSA 0次， CSA 3次，MSA 0次，HP 251次。睡眠中平均氧饱和度83 %，最低氧饱和度42%。清晨醒后查血气分析示：PH 7.37，PaO246mmHg，PaCO250mmHg，SaO285%，FiO2 21%。

睡眠监测下，患者表现为在NREM期，比REM期存在更多的中枢性低通气呼吸事件。

存在NREM期明显的共济失调样呼吸，及更慢的呼吸频率（12-13次/分），更低的氧饱和度（42%-86%）。

REM期仍有共济失调样呼吸，但呼吸频率更快（18-20次/分），氧饱和度更高（88%-92%）。

进行呼吸中枢驱动功能检查示：呼吸中枢对高CO2和低氧驱动的反应均低于正常值。

先天性中枢性肺泡低通气综合征相关突变基因（PHOX2B）检测为阴性。

头孢曲松抗感染治疗7天后，于2024年1月10日复查胸部CT示：与2023年12月30日的胸部CT比较，双肺炎性病灶明显吸收。

患者已停用曲马多5天，且肺部感染病灶几乎完全吸收，但在患者安静玩手机时，氧饱和度仍会降至50%以下，较前好转不明显。

思考：疾病治疗到这里，低氧恢复不明显，似乎诊断思路较难推进？下一步该怎么办？

我们考虑到，阿片类药物中毒一般是以中性呼吸暂停伴共济失调样呼吸为主，通常存在低氧血症，呈血氧持续降低或发作性波动，患者可以没有任何症状或呼吸困难表现，且在停用相关阿片类药物后中枢性低通气症状可有改善。本例患者大部分表现符合药物或物质导致的睡眠相关肺泡低通气，但停用阿片类药物后低通气情况缓解不明显。查阅相关文献发现，2003年发表于《CHEST》杂志的一篇文章提到一位43岁的女性患者，长期服用美沙酮40 mg/次，每天一次；芬太尼5mg/次每72小时一次；同时服用喹硫平和安非他酮，其多导睡眠图监测结果跟本例患者的表现极为相似。

长期接受长效或缓释阿片类药物治疗患者的特征：(1) NREM睡眠期呼吸暂停持续时间和缺氧严重程度比REM期间更严重；(2)NREM睡眠期呼吸异常以共济失调或比奥式呼吸、不规则呼吸方式为主，没有周期性呼吸；(3)反复发作和持续时间较长的阻塞性或中枢性低通气，持续时间为至少5分钟的进行性严重低氧血症，异常睡眠低通气主要发生在NREM睡眠期，在REM睡眠期少见；(4)经鼻CPAP治疗无效。因此，我们再次怀疑该患者的间断血氧饱和度下降与阿片类药物使用有关。

但是，为什么阿片类药物减停后患者的低氧症状持续存在呢？考虑到该患者发病4月余以来，持续服用近11种药物，是否存在药物之间的相互作用？我们查阅了（曲马多缓释片、利奈唑胺、泼尼松、羟氯喹、甲氨蝶呤、文拉法辛、阿普唑仑、奥氮平、头孢曲松、万古霉素、阿奇霉素）等药物之间的相互作用，发现：

1、利奈唑胺为单胺氧化酶抑制剂；

①若与镇痛药物中的吗啡、哌替啶、芬太尼合用，可通过抑制体内的肝药酶系统，阻止哌替啶、芬太尼等药物的代谢灭活，引起严重的低血压、高热、惊厥、呼吸抑制及休克。

②与镇静催眠药合用会增加镇静催眠药的药效；

③与曲马多、帕罗西汀、文拉法辛等合用会诱发5-色胺综合征。

2、在存在睡眠呼吸障碍的情况下，呼吸调控可能因镇静剂、催眠药和阿片类等药物的使用而受到损害，加重呼吸抑制。

患者为什么在阿片类药物（奥施康定和曲马多缓释片）逐渐减量的前提下仍反复低氧？可能与单胺氧化酶抑制剂利奈唑胺抑制了阿片类药物的代谢清除有关，而阿普唑仑、奥氮平等药物则加重了呼吸抑制。目前，患者仍然在使用药物为利奈唑胺0.6g/次每日两次；泼尼松10mg/次每日一次；文拉法辛150mg/次每日一次。

患者2023年9月因怀疑肌肉感染，一直服用利奈唑胺治疗达3个月，期间未进行过复查。本次入院治疗期间肌肉疼痛已不明显，复查下腹磁共振显示：左侧髂肌、腰大肌周围少量渗出，已无明显感染。于2024年1月11日停用利奈唑胺。目前用药仅为文拉法辛150mg/次 qd。

2024年1月18日(停曲马多15天，停利奈唑胺1周后)夜间血氧饱和度恢复正常；2024年1月25日（停曲马多22天，停利奈唑胺2周后）白天血氧饱和度恢复正常。2024年3月文拉法辛停服，患者未出现不适。至此，患者所有用药均已完全停用。

在患者住院治疗的过程中，针对白天反复氧饱和度下降的情况，给予吸氧2L/分，氧饱和度即可维持在98%左右。而对于夜间低氧的情况，无论给予单纯吸氧、持续气道正压（CPAP）通气支持，或是双水平呼吸机（BiPAP-S/T）通气支持，均不能完全消除睡眠低通气事件和改善频繁氧降。（下图所示）

CPAP治疗：

BiPAP-S/T 治疗：

对本病例还有一些额外补充：患者出现头晕心慌、心率快、多汗、食欲明显下降，及神经系统查体见反射亢进，表明患者已出现五羟色胺综合征。

患者最后诊断为

1、阿片类药物所致继发性中枢性肺泡低通气综合征

2、中枢性睡眠呼吸暂停低通气综合征

3、5-羟色胺综合征

4、坏死性淋巴结炎；

5、肺部感染；

6、肺功能异常；

7、慢性胃炎；

8、轻度贫血。

吕云辉主任点评

呼吸衰竭为临床常见危重症，表现为缺氧伴（或不伴）二氧化碳潴留，患者常伴呼吸困难、咳嗽等呼吸系统或循环系统的症状，病因多见于呼吸系统、循环系统和神经肌肉系统的急慢性疾病。

本例患者存在显著的呼吸衰竭血氧和血气分析表现，但呼吸困难不明显，缺氧在静息状态下表现明显，但活动后或深呼吸后可减轻甚至恢复正常。这种情况需要考虑呼吸中枢功能受损，呼吸中枢对低氧和高二氧化碳驱动的调控功能异常，导致在静息状态下呼吸中枢对低氧和高二氧化碳刺激无反应。呼吸中枢调节功能异常在睡眠状态下表现会更加明显，因此，这一类型疾病常表现为睡眠相关的低通气，属于睡眠相关呼吸障碍的一种。

通过该病例的展示，希望引起医学同道对睡眠相关呼吸障碍疾病的重视，在表现异常或原因不明的呼吸衰竭临床诊疗过程中，要想到呼吸中枢调节异常这一类睡眠相关低通气疾病的存在。

参考文献

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4. Boyer Ew，shannon M. The sertonin syndrome．New Engl J Med，2005，352(11)：1112—1120.