CD：支棱起来了！研究发现，激活T细胞可通过对巨噬细胞“再教育”，破解肿瘤微环境免疫抑制

摘要：“T细胞什么时候能够站起来”，绝对是奇点糕看完各种癌症免疫研究之后，心里最常吐槽的一句话，感觉就差配个弱鸡受气包的形象上去了。当然按照常识来判断，T细胞肯定不会一直任人拿捏，不然免疫系统早就乱套了，但能在论文标题里看到“T细胞再教育巨噬细胞、打破免疫抑制”的写

“T细胞什么时候能够站起来”，绝对是奇点糕看完各种癌症免疫研究之后，心里最常吐槽的一句话，感觉就差配个弱鸡受气包的形象上去了。当然按照常识来判断，T细胞肯定不会一直任人拿捏，不然免疫系统早就乱套了，但能在论文标题里看到“T细胞再教育巨噬细胞、打破免疫抑制”的写法，估计大家也会像奇点糕一样，有种久违的欣慰感吧？

前段时间，比利时VIB癌症生物学中心团队在Cancer Discovery期刊发表的论文还真就是这样的剧情：研究发现，激活状态的T细胞可通过抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中造血前列腺素D合酶（HPGDS）的转录表达，使其无法合成关键的促癌炎性脂质介质——前列腺素D2（PGD₂），由此实现对免疫抑制性巨噬细胞的“再教育”，改善免疫治疗效果。

具体来说，TAMs内由HPGDS负责合成的PGD₂，可与其相应受体DP1/DP2结合并形成自分泌环路，维持TAMs的免疫抑制性促癌表型，还能通过PGD₂–DP1旁分泌轴抑制CD8⁺T细胞的募集和效应功能，而激活状态的T细胞则可通过肿瘤坏死因子α（TNFα）信号抑制HPGDS转录表达进行反制，抗癌时当然也要通过基因敲除或药物来抑制HPGDS。

可能大家不太熟悉PGD₂和它的合成酶HPGDS，但如果说PGD₂的兄弟是前列腺素E2（PGE₂），估计看过相关研究的就不在少数了，这也是本次研究的切入点：既然PGE₂在实体瘤中常与免疫抑制和免疫治疗耐药相关，那PGD₂等其它前列腺素会不会也有罪呢？

研究者们首先分析了黑色素瘤患者接受PD-1抑制剂治疗前与治疗后2–3周的单细胞RNA测序数据，发现在前列腺素所属的花生四烯酸代谢通路相关基因中，只有HPGDS在无应答患者的TAMs中表达显著上调，且富集于表达促癌标志物的TAMs亚群，而耐药患者的HPGDS表达会“顽固不变”，有应答患者的HPGDS表达则“完全下调”。

对荷瘤小鼠模型的分析也表明，Hpgds基因高度特异性地表达于肿瘤组织中的TAMs，它也是TAMs内唯一负责合成PGD₂的酶（另一种PGD₂合成酶LPGDS未见表达），但Hpgds的表达可被激活状态T细胞或其条件培养基下调，更准确地说是来自激活状态T细胞的TNFα，而癌细胞条件培养基或部分促癌细胞因子（IL-4/6/10）则会施加完全相反的影响；Hpgds在TAMs中的表达水平，也与PD-1抑制剂诱导的抑癌效果呈负相关。

特异性敲除巨噬细胞的Hpgds表达，也可使荷瘤小鼠肿瘤负荷显著下降，乃至使部分小鼠肿瘤完全消失，且小鼠外周血和肺中循环癌细胞显著减少，TAMs的免疫抑制功能乃至促肿瘤血管生成功能都会明显减弱，而肿瘤内CD8⁺T细胞浸润增加、抗癌功能增强，完全符合打破TAMs免疫抑制该有的效果，用专门开发的小分子药物抑制HPGDS也效果相仿。

但接下来的机制探索，倒还有点意想不到的发现：根据HPGDS负责合成PGD₂的功能，研究者们相应评估了其受体DP1/DP2的表达和影响，发现在巨噬细胞表达的DP1和DP2中任选其一敲除，就可阻断它们分泌PGD₂介导的后续促癌作用，即打破了自分泌回路，但实验对象换成CD8⁺T细胞时，就必须敲除DP1才能见效。

而且，HPGDS/PGD₂信号不仅会通过TAMs间接影响CD8⁺T细胞，还会直接经DP1抑制CD8⁺T细胞的细胞因子分泌、活化标志物表达和增殖等能力，所以针对HPGDS进行干预就能一举两得了，研究者们开发的高选择性小分子抑制剂也在实验中成功与PD-1抑制剂协同增效，在多种实体瘤模型中成功抑癌并打破了免疫治疗耐药。