摘要：滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），FL约占NHL的20%-30%[1]，MZL约占NHL的10%[2]。基于复发/难治性（R/R）iNHL（包括FL和MZL）患者开展的II期ZUMA-5研究结果，阿基仑赛（Ax
[3]
。2024年12月7-10日，在美国圣迭戈（San Diego）召开的第66届ASH大会公布了ZUMA-5研究的5年随访分析数据，进一步证实了Axi-cel在R/R iNHL患者中的安全性和有效性，为其在临床应用提供了支持[4]。本期特邀厦门大学附属第一医院徐兵教授对此进行点评和总结。Oral 864
5-Year Follow-up Analysis from ZUMA-5: A Phase 2 Trial of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) in Patients with Relapsed/Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma
01 研究设计
ZUMA-5是一项在美国和法国17个医疗中心进行的多中心、单臂、注册性II期临床试验。研究纳入年龄≥18岁、接受过抗CD20单克隆抗体和烷化剂在内的≥2种治疗后的R/R iNHL患者，包括FL（1-3a级）和MZL（淋巴结或结外）。入组后患者进行白细胞单采，随后接受氟达拉滨和环磷酰胺清淋化疗，并输注Axi-cel（2×106细胞/kg）。研究主要终点为ORR，次要终点包括CR率、DOR、PFS、OS、至下次治疗的时间（TTNT）、不良事件（AEs）、CAR-T细胞和细胞因子水平，关键探索性疗效终点包括淋巴瘤特异性生存期（LSS）和淋巴瘤特异性无进展生存期（LSPFS）。02 疗效结果
共纳入了159例R/R iNHL患者（FL：127例，MZL：31例）。数据分析截止2024年3月31日。
中位随访64.6个月（FL：65.7个月，MZL：55.8个月），最佳缓解情况与先前分析一致，最佳ORR为90%，最佳CR率为75%（图1）。
图1 最佳缓解率
在数据截止时，55%的患者存活，且未接受新的抗肿瘤治疗。中位DOR为60.4个月（FL：60.4个月，MZL：未达到），估计5年DOR率为53.4%（FL：52.2%，MZL：60.0%）（图2），持续缓解（ongoing response）率为44%（FL：43%，MZL：48%）。在达到CR的患者中，58%在数据截止时仍处于CR状态。中位TTNT未达到。
图2 DOR率
整个队列的中位PFS为62.2个月（FL：57.3个月，MZL：未达到），5年PFS率为50.4%（FL：49.8%，MZL：53.9%）(图3)。达到CR和PR的患者5年PFS率分别为61.9%和 9.1%。在FL队列，即使存在高危因素（包括POD24，即开始首次含抗CD20的免疫化疗后24个月内发生进展）的人群，其5年PFS率与其他人群一致。
图3 PFS
整个队列的中位OS仍未达到，5年OS率为69.0%（FL：68.9%，MZL：71.1%）（图4）。
图4 OS
FL队列，5年疾病进展或淋巴瘤特异性死亡的累积发生率为35.1%；5年淋巴瘤特异性死亡率为15.6%，死亡原因包括淋巴瘤疾病相关（n=15）和研究治疗相关（n=4)。FL队列的中位LSS未达到，5年LSS率为83.4%。
03 安全性结果
在4年随访分析之后，3例发生了与Axi-cel无关的新事件，包括3级前列腺癌、1级膀胱癌和4级骨髓增生异常综合症。1例死于与Axi-cel治疗无关的肺炎。
04 细胞水平
相比于复发或无缓解的FL，持续缓解的FL的CAR-T细胞扩增峰值在中位数值上更高（图5）。
图5 持续缓解、复发和无缓解FL的CAR-T细胞扩增水平
FL队列，Axi-cel中的幼稚T细胞（表达CCR7+CD45RA+)的比例较高，与5年时持续缓解和更长的PFS相关（图6）。
图6 FL队列Naive T cells比例与缓解和PFS的相关性
05 研究结论
ZUMA-5研究中位随访64.6个月结果表明，Axi-cel治疗R/R iNHL患者继续显示出持久的缓解和长生存获益，尤其在R/R FL中展现出治愈潜力。50%以上的患者仍存活且无需后续治疗。且未观察到治疗相关的新的安全性事件。值得注意的是，早期CAR-T细胞扩增峰值较高和幼稚T细胞比例较高与持续缓解相关。
徐兵教授点评
徐兵教授
iNHL目前面临的临床挑战在于复发进展，尽管iNHL治疗的总体缓解情况较好，但仍有约20%的FL患者为POD24。POD24是FL的不良预后指征，5年生存率仅为50%。随着复发次数的增加，R/R iNHL的治疗缓解率会逐渐降低。临床上缺乏有效的治疗手段，需要更新的治疗手段以满足治疗需求。
Axi-cel作为靶向CD19的CAR-T细胞治疗是一种较新的治疗手段，与现有治疗相比，存在优势。此前，ZUMA-5与Scholar-5外部对照队列治疗R/R FL的倾向评分匹配的4年随访结果比较显示，在末次治疗线数≥3 (LoT≥3)患者中，ZUMA-5的ORR（93.7% vs 54%，P＜0.001）和CR（78.7% vs 34.9%，P＜0.001）均显著高于SCHOLAR-5，且在LoT≥4的患者中获益更明显；中位PFS的 比较，LoT≥3的患者，ZUMA-5 vs SCHOLAR-5为57.3 vs 13.0个月（HR：0.27，P＜0.001），具有显著的获益，且在LoT≥4的患者中获益更明显，41.59 vs 4.75个月（HR：0.18，P＜0.001）；中位TTNT的比较，LoT≥3的患者，为62.2 vs 26.6个月（HR：0.62，P=0.03）;48个月OS率的比较，LoT≥3和LoT≥4分别为72.4% vs 61.4%（HR：0.58，P=0.03）和69.3% vs 47%（HR：0.41，P＜0.01）[5]。另一项CIBMTR的接受Axi-cel治疗的真实世界数据和Scholar-5研究中的标准治疗（SOC）的倾向评分匹配分析结果显示，无论是整体人群（ORR/CR：92%/84%和67%/37%）还是≥65岁高龄亚组（ORR/CR：93%/84%和65%/36%），Axi-cel较SOC有显著更优的缓解率；在生存的比较上，无论是整体人群（1年PFS率：73% vs 43%，1年OS率：92% vs 67%）还是≥65岁高龄亚组（1年PFS率：82% vs 28%，1年OS率：93% vs 61%），Axi-cel较SOC有显著生存获益[6]。该两项倾向评分匹配研究均表明，与现有治疗手段相比，Axi-cel治疗R/R FL在缓解率和生存上均具有明显的优势。本次ASH大会上公布的ZUMA-研究的5年随访结果表明Axi-cel治疗R/R iNHL的治疗具有良好的疗效和安全性。中位PFS为62.2个月，5年PFS率为50.4%，达到CR的患者5年PFS率分别为61.9%，且有高危因素（包括POD24）的患者仍能够有PFS获益；中位OS未达到，估计5年OS率为69.0%；在4年随访之后，仅3例患者发生了与Axi-cel无关的新事件。并且早期CAR-T细胞扩增峰值较高和幼稚T细胞比例较高与持续缓解相关也值得关注。Axi-cel治疗R/R iNHL彰显出长期生存获益和良好的安全性。
综上，Axi-cel是R/R iNHL的一种良好的治疗选择，相信随着CAR-T细胞研究的不断深入，未来将能够实现更高的治疗缓解率和更持久的疗效。
徐兵 教授
二级主任医师、教授、博士生导师
国务院特殊津贴专家
国之名医
福建省突出贡献中青年专家，厦门市科技创新杰出人才
厦门大学血液病学系主任，厦门大学血液病研究所所长
厦门大学附属第一医院血液科主任兼内科教研室主任和内科规培基地主任
中国医师协会血液科医师分会常委
中国老年医学会血液分会副会长兼白血病工作委员会主委
中国滤泡淋巴瘤工作组组长
中国抗癌协会血液肿瘤、淋巴瘤等3个专业委员会常委
获第一完成人获省部级科技进步奖8项，主持国家自然科学基金重点及面上项目6项，以第一或通讯作者在BLOOD、JHO等杂志发表论文200余篇，其中SCI论文100多篇, 总影响因子超过600分。第一完成人或国家发明专利6项。
[1]国家卫健委. 淋巴瘤诊疗指南（2022年版）
[2]杜心怡, 等. 白血病·淋巴瘤. 2017;26(1):24-27.
[3]Neelapu SS, et al. Blood. 2023; 142(Supplement 1):4868.
[4]Neelapu SS, et al. ASH 2024. Oral 864.
[5]John G. Gribben, et al. 2023 ASH Poster- Abstract 4869.
[6]Swetha Kambhampati, et al. 2023 ASH Poster- Abstract 2121.
审校：Quinta
排版：Quinta
执行：Cherry
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来源：灵科超声波