摘要：一次干燥/升华干燥（Primary drying/ Sublimation）是冷冻干燥三个步骤中耗时最长的步骤，越长的耗时意味着越昂贵的花费。一次干燥阶段能去除产品中90%左右的水，一旦这些水分未完全去除就提高温度进入二次干燥阶段，产品就很可能塌陷甚至熔化。因
转自：PharmaBlock药石科技
一次干燥/升华干燥（Primary drying/ Sublimation）是冷冻干燥三个步骤中耗时最长的步骤，越长的耗时意味着越昂贵的花费。一次干燥阶段能去除产品中90%左右的水，一旦这些水分未完全去除就提高温度进入二次干燥阶段，产品就很可能塌陷甚至熔化。因此，从控制产品质量和工艺经济性的角度来看，判断一次干燥的终点是非常关键的。本篇文章将为大家介绍一些常用的判断一次干燥终点的方法。
01
观察水迹线
首先介绍最直接方便的直视观察水迹线的方法。在一次干燥过程中，我们可以观察到一个明显的升华前沿（水迹线）在冻干产品中移动，这个移动方向是从上至下、从外至内的。操作员可通过冻干机视窗肉眼观察水迹线的消失并判断干燥终点。
优点：无需配件，简单便宜。
缺点：不准确。由于升华是从外至内的，肉眼只能观察到产品边缘的水迹线，当水迹线完全消失时，产品底部中心可能仍未干燥完全。生产冻干机面积较大，通过视窗仅能观察到板层边缘的产品，缺乏代表性。
适用范围：有视窗的冻干机，产品装载在玻璃容器中可供观察水迹线。通常观察到水迹线消失后维持一段时间，以便产品底部中心完全冻结。
02
产品温度
在升华过程中，因为升华带走粉饼的热量，冷冻产品的温度将低于板层温度。可以认为，当产品温度接近板层温度或远高于0℃时，产品中就没有冰了，此时产品已达到一次干燥的终点。
上图所示皮拉尼压力计（品红色）、电容压力计（红色）。黑线表示板层温度。其他线条是通过热电偶测量的单个产品的温度。
优点：直接在冻干曲线图中可读。
缺点：准确度低。只代表放了温度探头的单瓶或局部的温度，且温度探头本身的介入会影响产品的干燥效率，不能代表整批产品。
适用范围：配有产品温度探头的冻干机。
03
电容式压力计与皮拉尼真空计的收敛性测试
皮拉尼真空计的构造使气体成分会改变其压力读数。如果存在水蒸气，皮拉尼真空计的读数会偏高。电容式压力计的设计使其能够显示绝对真空，不受系统中水蒸气的影响。配有电容式压力计与皮拉尼真空计的冻干机，当皮拉尼真空计读数趋近于电容真空计时，代表产品达到一次干燥的终点。
上图所示皮拉尼压力计（品红色）、电容压力计（红色）。黑线表示板层温度，其他线条是通过热电偶测量的单个产品的温度。
优点：准确。
缺点：需配备两种真空计，价格较高。
适用范围：适用于中试型或生产冻干机。
04
湿度传感器测量露点
湿度传感器测量的是露点（摄氏度），即冰的平衡蒸汽压等于所测得的水分压的温度。测量原理是，在给定分压下，水被氧化铝薄膜吸附后，氧化铝薄膜的电容会发生变化。传感器进一步将电容转化为电压输出，读取露点。在一次干燥结束时露点急剧下降，表明冻干机中的气体成分从水蒸气变为氮气。
优点：准确，可检测冻干过程中的升华变化。
缺点：需配备湿度传感器，价格较高。
适用范围：需配备湿度传感器的冻干机。
05
压力升测试
在冻干过程中，当前箱通过隔离阀与冷凝器和真空泵隔离时，冰升华为水蒸气将使系统中的压力上升。在前箱中有冰的情况下，压力上升的速度将快于产品干燥时的速度，从而表明仍在发生升华。测试方法是在短时间内（≈25秒）关闭隔离阀，并分析在此期间的压力上升情况。
优点：准确，可检测冻干过程中的升华变化。
缺点：对操作者专业程度要求高，需摸索和确定隔离阀关闭时间和压力升上升限度与产品中水分的对应关系。
适用范围：配备隔离阀的双腔体冻干机。
06
冷凝器压力
一次干燥过程中，前箱中大部分气体都是水蒸气。由于根据前箱压力值控制真空排期，产品未干燥时，会产生很高的前箱和冷凝器之间的压力差，以去除前箱中的水分。一旦一次干燥结束，产品不再产生水蒸气，为控制前箱压力保持不变真空排气降低，冷凝器压力随之升高。冷凝器压力开始上升表明升华基本结束。
优点：在冻干曲线图中可读。
缺点：需满足一定的装载量。
适用范围：配备冷凝器压力计的双腔体冻干机。
06
可调谐二极管激光吸收光谱
可调谐二极管激光吸收光谱技术（Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy, TDLAS）通常以特定的配置安装在冷冻干燥机前箱和冷凝器之间的端口上。TDLAS 可监测这两个区域之间的质量流，对水蒸气流非常敏感，可指示一次干燥何时结束。
优点：可准确判断干燥终点。
缺点：价格非常昂贵，对冻干机隔离阀通道有苛刻的尺寸要求。
适用范围：特殊设计工业型冻干机。
07
四极杆质谱仪
四极杆质谱仪（Quadrupole mass spectrometer）能够监测水蒸气和氮气的分压。通过建立前箱中水蒸气分压与产品中剩余水分水平之间的关联，可精确地判断一次干燥地终点。
优点：可准确判断干燥终点。
缺点：价格非常昂贵。
适用范围：特殊设计工业型冻干机。
药石科技冻干制剂产品的开发能力
药石科技作为全球领先的CDMO服务平台，拥有全套的冷冻干燥与无菌注射剂开发设备和成熟完善的研发流程。冷冻干燥平台的实验型冻干机为双腔体冻干机，配备有电容式压力计与皮拉尼真空计，可满足多种判断一次干燥终点的方式。目前药石科技已助力客户推动从GLP样品制备至临床样品生产的多个项目落地，满足不同阶段对创新药注射剂的需求。借助丰富的研发经验和强大的GMP生产能力提供从实验室阶段到临床阶段的生产。
参考文献
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