可抑制癌细胞增殖和转移！中国医科大学/南方科技大学合作发文：高危癌症患者的靶向干预新见解和潜在策略

摘要：5月28日，中国医科大学/南方科技大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“PROS1-MERTK Axis Drives Tumor Microenvironment Crosstalk and Progressi

【导读】甲状腺乳头状癌（PTC）的发病率逐年上升，其中甲状腺乳头状微小癌（PTMC）占病例的一半以上。

5月28日，中国医科大学/南方科技大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“PROS1-MERTK Axis Drives Tumor Microenvironment Crosstalk and Progression in Papillary Thyroid Microcarcinoma”，本研究对 15 名患者的 19 份手术组织样本进行了单细胞 RNA 测序，其中包括 4 份肿瘤旁组织、4 份非进展性甲状腺微小乳头状癌（PTMC）、5 份进展性 PTMC 和 6 份进展性甲状腺乳头状癌（PTC）。关键发现通过体内和体外实验得到了证实。体外和体内模型证实，PROS1-MERTK 轴通过旁分泌和自分泌信号加速 PTMC 进展。此外，NFYB 和 FOXP2 被确定为成纤维细胞中 PROS1 转录的激活因子，通过 MERTK/WNT/TGF-β 信号促进 PTMC 进展。这些发现强调了 PROS1/MERTK 轴是细胞微环境的关键组成部分，也是 PTMC 进展中的关键调节机制。

研究背景

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，包括三种类型：分化型、未分化型以及髓样癌。其中，乳头状甲状腺癌（PTC）最为常见，占甲状腺癌病例的 90% 以上。高分辨率超声的使用提高了乳头状甲状腺微小癌（PTMC，即最大直径≤1 厘米的 PTC）的检出率，这在很大程度上导致了全球 PTC 发病率的上升。MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 等多种信号通路与甲状腺癌的发生发展有关，但 PTC 进展的驱动机制，尤其是 PTMC 的相关机制，仍不清楚。

尽管大多数 PTMC 生长缓慢，预后良好，标准治疗后的 10 年生存率在 93.5% 至 97% 之间，但在 2013 年，随着梅奥诊所（Mayo Clinic）在《英国医学杂志》（British Medical Journal）上提出 PTMC 的“过度诊断和过度治疗”概念，临床观点发生了转变。这导致日本、美国、韩国和其他国家的医院采用主动监测（AS）作为非进展性甲状腺微小乳头状癌（PTMC）的即时手术替代方案。然而，并非所有 PTMC 都呈惰性病程；有些在短期内会出现快速临床进展，包括肿瘤增大、淋巴结转移（LNM）和甲状腺外侵犯（ETE）。在主动监测下，0.4% - 28.8% 的患者会出现临床进展，其中 1.3% - 28.8% 的患者肿瘤增大，0.9% - 3.9% 的患者出现淋巴结转移，0.4% - 1.3% 的患者出现甲状腺外侵犯。因此，确定 PTC 的生物标志物，特别是 PTMC 进展的生物标志物，对于准确的风险分层和明智的治疗决策至关重要。

PROS1-MERTK 通过旁分泌和自分泌途径促进甲状腺乳头状癌进展

细胞功能检测证实了 PROS1-MERTK 配体-受体相互作用在甲状腺乳头状癌（PTC）中的作用。结果表明，PROS1 过表达的癌相关成纤维细胞（CAFs）的上清液显著增强了 sh-PROS1 TPC1 和 K1 细胞的迁移、侵袭和增殖能力。这些效应在使用 PROS1 中和抗体处理以及在 sh-PROS1 TPC1 或 K1 细胞中敲低 MERTK 后减弱。在小鼠模型中进行皮下植入实验表明，将 sh-PROS1 K1 细胞与 PROS1 过表达的 CAFs 以 1：1 混合注射的肿瘤体积明显大于 NC 组。然而，在 sh-PROS1 K1 细胞中敲低 MERTK 可减少由 PROS1 过表达的 CAFs 诱导的肿瘤生长。

为了探究 PROS1 与 MERTK 相互作用的潜在自分泌效应，在 PTC 细胞中过表达 PROS1。结果表明，PROS1 过表达促进了细胞迁移、侵袭和增殖，而抗 PROS1 治疗或 MERTK 敲低则减轻了由 PROS1 引起的 PTC 细胞迁移和侵袭。体内皮下植入实验也表明，注射过表达 PROS1 的 K1 细胞的肿瘤明显大于 NC 组，且 K1 细胞中 MERTK 敲低可抑制由 PROS1 过表达驱动的肿瘤生长。这些结果表明，PROS1 与 MERTK 的相互作用通过旁分泌和自分泌机制促进 PTC 的肿瘤进展。

结论

总之，本研究强调了 PROS1/MERTK 信号轴是细胞微环境中驱动甲状腺微小乳头状癌（PTMC）进展的关键组成部分。这些发现为高危 PTMC 患者的靶向干预提供了新的见解和潜在策略。

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