摘要：自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）与肾脏损害之间的关系得到越来越多的研究证实，但相关研究以个案报道居多，临床研究较少。目前关于AITD相关性肾病发病机制仍不清楚，临床观点不一。AITD相关性肾病起病隐匿，大多
一、病例摘要
患者，男性，67岁，主因“下肢水肿、乏力伴蛋白尿3个月，血清肌酐升高1月余”于2022年5月12日收入院。患者于2022年2月初受凉后出现上呼吸道感染，1周后发现双下肢水肿，于当地医院查尿常规发现蛋白3+，诊断为“肾小球肾炎”，给予泼尼松片50 mg，1次/日及雷公藤多甙片20 mg，3次/日治疗2月余，无显效，且伴进行性乏力、纳差、便秘及怕冷，加服中药汤剂（具体不详）仍无好转。近一月检查发现肝肾功能轻度异常，GPT 59 U/L，GOT 45U/L，血尿素氮8.32 mmol/L，血清肌酐143 μmol/L，为进一步诊治来我院就诊。既往无糖尿病、高血压、甲状腺疾病、肾上腺疾病、垂体疾病及肿瘤病史。
查体：血压140/90 mmHg，皮肤略显粗糙；甲状腺I度肿大，质韧、无触痛；双肺呼吸音清，心率70次/分，律齐，未闻及杂音；腹壁见可凹性水肿，肝脾肋下未及，移动性浊音阳性，双下肢呈重度可凹性水肿。
实验室检查：血常规均在正常范围。尿常规：尿蛋白500 mg/dl，尿红细胞3~5/HP，尿白细胞0~1/HP。24小时尿蛋白定量4.2 g。血生化：GPT 48 U/L、GOT 36 U/L、总蛋白41.1 g/L、白蛋白26 g/L；空腹血糖5.92 mmol/L，总胆固醇8.2 mmol/L，三酰甘油2.2 mmol/L，LDL 4.50 mmol/L，尿酸436.6 μmol/L，尿素7.58 mmol/L，肌酐136 μmol/L，二氧化碳27 mmol/L，电解质、免疫球蛋白、补体及血轻链κ、轻链λ均在正常范围，血清蛋白电泳正常范围。乙型肝炎病毒HBV和HCV病原学阴性。B超：双肾形态大小正常、皮质回声增强，前列腺轻度增生。肝肾胰脾未见异常。
临床诊断：肾病综合征，急性肾损伤？
诊治经过：患者入院后拟行肾穿刺病理检查，因患者有畏寒、下肢皮肤较粗糙，下肢水肿部位较硬等表现，故2022年5月13日检查其甲状腺功能，结果发现：血清三碘甲状腺原氨酸（T3） 0.74 nmol/L，血清四碘甲状腺原氨酸（T4）26.98 nmol/L，血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）2.54 pmol/L，血清游离四碘甲腺原氨酸（FT4）6.42 pmol/L，促甲状腺激素（TSH）47.72 μIU/ml，抗甲状腺球蛋白抗体（anti-TGAb）1300 IU/ml，抗甲状腺过氧化物酶自身抗体（anti-TPOAb）160 IU/ml。临床诊断：“甲状腺功能减退症，桥本氏甲状腺炎”。2022年5月19日肾穿刺病理诊断为“膜性肾病Ⅱ期”。患者于2022年5月15日起停用雷公藤多苷片和中药汤剂，继续使用泼尼松片并加用甲状腺激素100 g/d治疗，2022年5月29日复查患者肝、肾功能均已在正常范围，血生化：GPT 20 U/L、GOT 19.3 U/L、总蛋白53.2 g/L、白蛋白35.4g/L；空腹血糖5.63 mmol/L，尿酸396.1 μmol/L，尿素6.52 mmol/L，肌酐102 μmol/L。2022年8月25日复查T3 2.47 nmol/L，T 58.8 nmol/L，FT3 4.51 pmol/L，FT4 17.23 pmol/L，TSH 4.25 μIU/ml，甲状腺功能基本恢复正常。复查24小时尿蛋白定量为0.32 g/d，肾病综合征完全缓解。
二、病例讨论及文献回顾
本例患者临床表现为上呼吸道感染后出现水肿、蛋白尿伴多形性红细胞尿，且具有高血脂、水肿、大量蛋白尿及低白蛋白血症等“三高一低”症状，诊断为“肾病综合征”明确，入院后肾穿刺病理确诊为“膜性肾病Ⅱ期”。同时临床查体发现甲状腺I度肿大，质韧、无触痛，实验室检查发现血清总T3、总T4、FT3、FT4降低及TSH 增高，甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶自身抗体增高，临床上可诊断为“桥本氏甲状腺炎、甲状腺功能减退症”。那么，肾脏病变与甲状腺病变之间是相互关联还是互相独立的疾病呢？
当甲状腺疾病患者血中可检出针对甲状腺抗原的自身抗体，如anti-TGAb和anti-TPOAb时，一般可诊断为自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD），包括Graves病、桥本氏甲状腺炎及原发性甲状腺功能减退症等。由于自身免疫功能的紊乱，AITD可以引起甲状腺抗原介导的免疫复合物肾炎。早在20世纪50年代初，人们已注意到AITD患者可伴有蛋白尿，常表现为肾病综合征，偶见镜下血尿，多无高血压和肾功能损害。AITD相关性肾病综合征患者最常见的病理类型为膜性肾病，其次还有系膜增生性肾炎、局灶性肾小球硬化等[1]。
AITD合并膜性肾病的机制是AITD患者体内存在多种内源性抗原如甲状腺球蛋白等可逸出甲状腺进入血液，诱导产生抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺胶质抗体和甲状腺细胞表面抗体等，其可以在肾小球基底膜外沉积，形成原位免疫复合物，也可能形成抗原抗体循环免疫复合物，沉积在肾小球基底膜上或系膜区，引起免疫性肾损伤。此外，肾损伤后肾小球滤过膜的通透性明显增加，甲状腺球蛋白可随大量尿蛋白丢失而排出，从而可能进一步加重甲状腺功能低下的表现。有研究表明部分AITD合并膜性肾病的病例在未用任何激素或免疫抑制剂的情况下，单纯应用甲状腺素替代治疗就可以使肾病综合征获得缓解，这也支持AITD是导致此类患者肾病综合征的病因[2-4]。
由于AITD与蛋白尿并不一定同时发生，故在临床上诊断AITD时应注意检查有无蛋白尿，反过来在诊断膜性肾病或各种免疫复合物性肾炎时应注意排除AITD。确诊AITD相关肾病主要依赖于肾活检发现肾组织有甲状腺抗原沉积，但由于一般病理检查中很少会常规检查查甲状腺抗原，因此，临床医师的仔细观察、对疗效的判断以及事后的分析有时是确定诊断的主要手段。
目前尚缺乏对 AITD相关性肾病治疗的统一认识，一般认为应强调对 AITD本身的充分治疗，因为控制抗原产生来源应是AITD相关肾病的治疗根本，因甲状腺功能减退可导致明显的高脂血症，高脂血症可能加重肾病，使血栓栓塞合并症及肾小球硬化发生的危险性大大增加，所以充分治疗甲状腺功能减退症是有效治疗肾病综合征的前提和基础。当然肾病综合征时大量蛋白尿可造成甲状腺结合蛋白的丢失，会加重甲状腺功能减退，因此该病的甲状腺替代治疗剂量通常要增加。临床上积极治疗甲状腺功能减退症的同时应根据肾病的类型或肾病缓解的程度来决定是否加用激素或免疫抑制剂等药物进行治疗，研究发现加用类固醇激素与硫唑嘌呤可使部分患者蛋白尿减少。研究表明，放射性碘治疗对蛋白尿的疗效不明确甚至可能使蛋白尿增加，故不宜采用放射性碘治疗。甲状腺切除对蛋白尿的缓解尚有争议，但帮助不大。本例患者临床表现为肾病综合征，病理诊断为“膜性肾病”，这在老年患者中是常见的问题。由于查体中发现甲状腺异常，故追查甲状腺功能后发现患者同时伴有“桥本氏甲状腺炎及甲状腺功能减退症”等AITD的表现，在没有加强免疫抑制剂治疗前，使用甲状腺激素治疗就使患者的肾病综合征得到缓解，避免了免疫抑制剂可能造成的不良反应，这的确是较为成功的病案。本例患者诊断明确后停用雷公藤多苷片，加用甲状腺素片后，患者肾病综合征完全缓解也证实膜性肾病与甲状腺功能减退症之间存在着较明确的关联。
临床上老年肾病综合征患者以膜性肾病多见，但老年膜性肾病的继发因素较多，因此在明确原发性膜性肾病诊断前，必须寻找可能的病因，并针对相关病因进行治疗是非常重要的临床策略。甲状腺疾病是常见的疾病，对于水肿的患者，临床医师一般都会常规进行甲状腺功能的检查，以除外甲状腺功能减退症，但是不少医师对AITD的认识尚不足，因此经常会忽视对甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体的检查。本例不但使我们增加了对甲状腺疾病与肾脏疾病相互关系的认识，也提醒我们在实际工作中应重视不同系统疾病间的内在联系。
参考文献：
[1] Iglesias P, Bajo MA, Selgas R, Díez JJ. Thyroid dysfunction and kidney disease: An update. Rev Endocr Metab Disord. 2017 Mar;18(1):131-144.
[2] Horvath F Jr, Teague P, Gaffney EF, Mars DR, Fuller TJ. Thyroid antigen associated immune complex glomerulonephritis in Graves' disease. Am J Med. 1979 Nov;67(5):901-4.
[3] Zhao L, Liu Y, Su H, Shi X. Relationship between autoimmune thyroid disease and nephropathy: A clinicopathological study. Medicine (Baltimore). 2021 Jun 11;100(23):e26273.
[4] Huang B, Zhang Y, Wang L, Wu Q, Li T, Zhang J, Zhang Q, Sheng H, Bao J, Hu Z. Phospholipase A2 Receptor Autoantibodies as a Novel Serological Biomarker for Autoimmune Thyroid Disease Associated Nephropathy. Front Immunol. 2020 Apr 30;11:837.
[5] Tomarelli R G, Ampuero A C, Hevia J P, Donoso F A, Arriagada S D. Desarrollo de Síndrome nefrótico en paciente con Tiroiditis de Hashimoto [Development of nephrotic syndrome in a patient with Hashimoto's Thyroiditis]. Andes Pediatr. 2022 Aug;93(4):574-578. Spanish.
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。仅供HCP观看。
来源：医脉通肾内频道一点号1
