【“胃”来可期】2025 ASCO+新英格兰医学杂志同步公布DG04研究主要结果，T-DXd开创晚期胃癌二线抗HER2治疗新时代

摘要：此次公布的主要分析结果显示，与标准二线治疗方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇，RAM + PTX）相比，T-DXd在主要终点OS上表现出统计学和临床意义上的显著提升，达14.7个月，且安全性可控。作为全球首个在HER2阳性晚期胃癌领域抗HER2治疗头对头对比当前二线

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胃癌领域取得革命性突破，DG04研究公布阳性结果，或将重塑HER2阳性晚期胃癌二线标准治疗格局。

结果速递

胃癌领域革命性突破，二线新标准，生存新高度：两年生存率翻倍，中位总生存期（mOS）为14.7个月，HR=0.7。

引言

北京时间2025年6月1日，新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）的首个胃癌Ⅲ期临床研究：DESTINY-Gastric04（DG04）的主要分析结果[1]在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以LBA口头报告（LBA4002）形式正式亮相，标志着胃癌领域取得革命性突破。振奋人心的是，该结果也将在最新一期的新英格兰医学杂志（NEJM）同步发布。强强联合，“胃”来可期。

此次公布的主要分析结果显示，与标准二线治疗方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇，RAM + PTX）相比，T-DXd在主要终点OS上表现出统计学和临床意义上的显著提升，达14.7个月，且安全性可控。作为全球首个在HER2阳性晚期胃癌领域抗HER2治疗头对头对比当前二线标准治疗方案并展现出优效性的Ⅲ期临床试验，DG04研究不仅展现了T-DXd作为新一代胃癌二线标准治疗的巨大潜力，还有望填补国内该领域目前无抗HER2靶向药物作为标准二线治疗的空白，为改善患者结局带来新的曙光，“胃”来可期!

为此，医学界肿瘤频道在大会现场第一时间特邀DG04研究中国主要研究者（PI）--北京大学肿瘤医院沈琳教授解读DG04最新数据，并评估该研究成果对HER2阳性晚期胃癌治疗格局的影响。

DG04是一项大型全球多中心、随机对照、开放标签Ⅲ期临床研究，纳入了156个国家或地区（包括中国）的转移或不可切除的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）胃及胃食管结合部腺癌患者。入组患者在接受含曲妥珠单抗方案治疗期间或之后病情进展后，被随机1：1分配到T-DXd治疗组或二线标准治疗组（RAM+PTX）。研究的主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）等。

研究结果

基线特征

研究共纳入494例HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，分别接受T-DXd（n=246）或RAM+PTX（n=248）治疗。两组在基线特征上总体平衡。从地域分布来看，在T-DXd组与RAM+PTX组中，欧洲地区患者分别占56.9%和56.0%、亚洲地区（不含中国大陆）患者占23.2%和24.2%，中国大陆及其他地区患者占19.9%和19.8%（即每组均有49例中国患者入组）。主要终点T-DXd组的中位OS为14.7个月，而RAM+PTX组为11.4个月，风险比（HR）为0.70，p值为0.0044，表明T-DXd显著降低了30%死亡风险。

图1 OS结果关键次要终点中位PFS方面，T-DXd组为6.7个月，RAM+PTX组为5.6个月，HR为0.74，p值为0.0074。ORR方面，T-DXd组为44.3%，RAM+PTX组为29.1%，p值为0.0006。中位DOR方面，T-DXd组为7.4个月，RAM+PTX组为5.3个月。DCR方面，T-DXd组为91.9%，RAM+PTX组75.9%。

图2 PFS、ORR、DOR、DCR结果安全性T-DXd组的安全性与以往胃癌临床试验一致，未发现新的安全问题。最常见的3级及以上治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（28.7%）、贫血（13.9%）、血小板减少症（8.6%）、白细胞减少症（7.4%）和疲劳（7.0%）。间质性肺病（ILD）或肺炎在T-DXd组的发生率为13.9%，对照组为1.3%，多为1-2级；相较于标准治疗不增加3级以上ILD。胃癌是我国高发的消化道恶性肿瘤，国家癌症中心最新数据显示，中国2022年胃癌新发35.87万例，死亡26.04万例，分别占全部恶性肿瘤的7.43%和10.11%[2]。其中，约10%-20%的患者存在HER2过表达或扩增[3]。尽管ToGA研究及KEYNOTE-811研究已确立曲妥珠单抗联合方案在HER2阳性晚期胃癌中的一线标准治疗地位，但患者耐药后的抗HER2治疗困难重重，诸如曲妥珠单抗跨线治疗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼、二代ADC药物T-DM1等抗HER2二线治疗方案均以失败告终[4]。目前，我国以RAM联合化疗作为二线标准治疗，但该方案中位OS为9.63个月[5]，并且亚洲患者（90%患者来自中国）OS获益更低（8.71个月）[6]，总体生存不容乐观。总而言之，HER2阳性晚期胃癌治疗亟需引入更加有效且安全性可控的二线及后线治疗新方案。T-DXd作为新一代ADC药物，通过其独特的四肽连接子技术和半胱氨酸偶联设计，实现高达8的药物抗体比（DAR），并且基于高活性载药DXd所具有的良好膜渗透性，能够充分发挥旁观者效应，具有强效的抗肿瘤作用。T-DXd前期在胃癌领域临床试验DG01和DG06（中国人群桥接研究）结果打破了HER2阳性晚期胃癌既往后线治疗OS获益不足1年的临床困境，中位OS分别达到12.5个月和12.4个月[7,8]，已获批在国内用于HER2阳性晚期胃癌的三线治疗，并被2025版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》列为HER2高表达晚期胃癌三线及三线以上治疗的Ⅰ级推荐方案[9]。这两个前期临床试验均已显示出中位OS的突破，也为T-Dxd二线及后线应用奠定了基础，T-DXd持续向前线深入研究，在针对HER2阳性晚期胃癌二线治疗探索中，基于西方人群开展的Ⅱ期DG02研究首次验证了T-DXd在二线治疗中的获益[10]（中位OS达到12.1个月），并随后在欧美国家获批用于晚期胃癌二线治疗且被ESMO和NCCN指南推荐[11-13]。而本次公布的DG04研究成果表明，T-DXd二线治疗的中位OS长达14.7个月，显著优于当前二线标准方案的11.4个月。这一成果最终确立T-DXd的二线治疗优势，或将直接改写当前国内外以抗血管生成药物联合化疗为主的二线治疗格局（中位OS不足10个月），为HER2阳性晚期胃癌提供更优生存获益选择。

需要特别强调的是，此次中国共有24个中心参与了DG04研究，充分展现了中国医生在肿瘤研究领域所具备的与国际接轨的学术水平和科研实力，同时确保了T-DXd的疗效与安全性在中国患者群体中得到充分的评估，为T-DXd在中国后续临床实践中的应用奠定了坚实基础。

“胃”来可期，T-DXd继续探索胃癌精准治疗新前景

随着分子诊疗技术的不断进步及多种潜在靶点的相继发现，胃癌的诊疗正加速迈向更加精准和个体化的方向。经典的HER2靶向治疗已被证实能有效延长生存期，而PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗也展示出强大潜力。此外，CLDN18.2在开发新型靶向药物中也扮演着重要角色，这极大地丰富了胃癌治疗选择。值得注意的是，HER2、PD-L1及CLDN18.2等生物标志物在部分患者中存在不同程度的表达重叠，这一特征不仅揭示了胃癌复杂的生物学特征，也为多靶点联合治疗策略的构建提供了坚实的生物学基础。

在此背景下，作为国际上首个胃癌治疗领域获批的抗HER2 ADC药物，T-DXd凭借其优异的抗肿瘤活性，正持续拓展其在HER2阳性胃癌中的应用边界。从最初在HER2阳性晚期胃癌三线治疗中的探索，到如今在二线治疗中的“首个”突破，T-DXd不断扩展其治疗“版图”。目前，T-DXd正积极开展两项针对胃癌早期线的临床研究，希望能够进一步提升疗效，并在HER2及PD-L1高表达患者中探索新的联合治疗方案，相关研究设计也在本次ASCO大会上首次亮相：

DG05研究（TPS4207）：探索了T-DXd联合化疗 ± 帕博利珠单抗对比化疗联合曲妥珠单抗±帕博利珠单抗方案在一线HER2阳性晚期胃癌治疗中的疗效与安全性，力求在标准治疗方案的基础上引入T-DXd，以进一步提升标准方案疗效；

ARTEMIDE-Gastric01（AG01）研究（TPS4204）：探索T-DXd联合氟尿嘧啶及创新PD-1/TIGIT双特异性抗体Rilvegostomig方案在一线HER2及PD-L1高表达晚期胃癌治疗中的疗效与安全性，该研究将开拓双特异性抗体及ADC联合化疗方案在胃癌领域的应用可能，有望开启生物标志物指导下胃癌精准治疗新篇章。

总结从后线到前线，从单药迈向联合方案，T-DXd以其显著的疗效与生存优势，取得一个又一个革命性突破，重塑着HER2阳性晚期胃癌的治疗格局，并不断为胃癌患者带来新曙光。“胃”来可期，期待胃癌诊疗领域能够涌现出更多高价值循证证据，进一步丰富临床治疗选择，造福更多胃癌患者。专家简介

沈琳教授

北京大学肿瘤医院

主任医师、教授、博士生导师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病区主任

历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长

北京学者

北京市突出贡献专家

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

北京癌症防治学会理事会轮值理事长

参考文献：

[1] Shitara K, Gumus M, Pietrantonio F, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO.LBA4002.

[2] 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3): 221-231.

[3] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.

[4] Cytryn SL, Janjigian YY. HER2 targeting in esophagogastric cancer:redefining the landscape and breaking barriers[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2023, 21(4):423-429.

[5] Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1224-35.

[6] Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Dec;6(12):1015-1024.

[7] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.

[8] Shen L, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia. 129MO.

[9] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2025年）.

[10] Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2.

[11] NCCN Gastric Cancer. 2023 V1.

[12] Lordick F, Carneiro F, Cascinu S, et al. ESMO Gastric Cancer Living Guideline, v1.1 July 2023.

[13] Shah MA, Kennedy EB, Alarcon-Rozas AE, et al. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Gastroesophageal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2023 Mar 1;41(7):1470-1491.

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