摘要：我们的大脑是一个极其复杂的器官，数十亿个神经细胞连接形成错综复杂的网络。仅仅一立方毫米的脑组织，就包含了数千个微小的神经元，以及它们之间的数百万个突触。复杂的结构在赋予我们超群智力的同时，也使得理解大脑的神经连接成为神经科学领域最艰巨的挑战之一。

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2025年05月12日 10:31上海

我们的大脑是一个极其复杂的器官，数十亿个神经细胞连接形成错综复杂的网络。仅仅一立方毫米的脑组织，就包含了数千个微小的神经元，以及它们之间的数百万个突触。复杂的结构在赋予我们超群智力的同时，也使得理解大脑的神经连接成为神经科学领域最艰巨的挑战之一。

要绘制大脑中所有神经元及其连接图谱，也就是突触分辨率的连接组学，拥有更高分辨率和通量的电子显微镜是首选工具。不过，电子显微镜也存在一个不容忽视的局限性——其难以识别成像结构的分子组成，因此无法通过每个神经元独特的分子来判断神经元身份。另一方面，传统的光学显微镜在可视化特定分子方面具有独特优势，但它们的分辨率又非常有限，通常仅有250~300纳米，因此不足以重绘致密的脑组织图谱。

近日，来自奥地利科学技术研究所以及谷歌研究院的研究团队在一项发表于《自然》的研究中，开发了一种名为“LICONN”（基于光学显微镜的连接组学）的新技术，通过让脑组织膨胀成功重建了脑组织，并且足以分辨出神经元之间的单个突触连接。值得一提的是，这项技术可以在标准显微镜上实现，为加速理解大脑的工作机制提供了经济高效的新手段。

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▲658个神经元结构的重建，揭示了其复杂的形态以及相互交织的排布（视频来源：参考资料[1]）

这项研究的起点，是研究团队对“膨胀”显微镜技术的优化。膨胀显微镜的原理十分直接——既然想要观测的生物样本（例如脑组织）太小，低于光学显微镜的分辨率，那就让样本膨胀变大，进入观测范围。

具体来说，研究团队使用了一种特制的水凝胶材料，他们将待观测的脑组织样本嵌入水凝胶中，这时细胞的精细超微结构就被印刻在水凝胶上。接下来，借助水凝胶遇水膨胀的特性，研究团队在成像之前向材料中加水，使得水凝胶在各个方向上膨胀延伸，最终嵌入其中的生物样本也大到足以在光学显微镜下观测。重要的是，在膨胀过程中，蛋白质间的相对位置基本保持不变，因此组织结构得到完好的保存。

利用这项技术，研究团队将脑组织在各个方向上都膨胀至原始尺寸的16倍，大到足以用传统光学显微镜进行清晰细致的分析。

▲借助LICONN重建的哺乳动物脑组织连接组（图片来源：参考资料[1]）

只有这一点还不够，基于深度学习技术，研究团队能够在更大范围内自动识别神经元及其精细结构，从而自动检测神经元之间的突触连接，分辨率达到20纳米，并且能够将原始脑成像数据转换为详细的连接图。最终，研究团队实现了神经元连接与网络的3D可视化。

▲利用深度学习预测的脑组织中神经元结构（图片来源：参考资料[1]）

值得注意的是，LICONN的图像采集是在一台现有的标准显微镜上完成的，这意味着科学家们不需要像目前重建脑组织那样使用昂贵设备，因此该技术能够在全球各地的实验室中得到复制。作者指出，这种强大且经济高效的电子显微镜替代方案，为更多实验室绘制分子级精细的大脑连接图谱提供了新的机遇，将帮助我们更好地理解大脑在健康与病理状态下的功能。

参考资料：

[1] Tavakoli, M.R., Lyudchik, J., Januszewski, M. et al. Light-microscopy-based connectomic reconstruction of mammalian brain tissue. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08985-1

[2] Piecing together the brain puzzle. Retrieved on May 8th, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1082498

来源：营养和医学