Cell丨肠道微生物对植物化学物的代谢才是饮食调控PI3Ki抗癌活性的关键

摘要：饮食干预能够影响疾病进展和药物反应。在临床前肿瘤模型中，多种饮食已显示出减缓肿瘤生长和增强抗癌药物活性的能力，相关临床试验也正在进行中（如 NCT04631445 、 NCT05078775 和 NCT05921149 ）。生酮饮食因其增强治疗效果的能力而

撰文丨章台柳

饮食干预能够影响疾病进展和药物反应。在临床前肿瘤模型中，多种饮食已显示出减缓肿瘤生长和增强抗癌药物活性的能力，相关临床试验也正在进行中（如 NCT04631445 、 NCT05078775 和 NCT05921149 ）。生酮饮食因其增强治疗效果的能力而备受关注，包括在最难治疗的癌症之一 —— 胰腺癌的治疗中。虽然在小鼠模型中，生酮饮食本身对胰腺癌生长没有显著影响，但它与 PI3K 抑制剂（ PI3Ki ）以及联合化疗均能产生协同作用，从而减缓肿瘤生长并延长生存期【1-2】。目前推测可能的机制是： PI3K 抑制会全身性阻断胰岛素信号通路，导致血糖升高，进而使胰岛素水平上升，这反过来又会重新激活肿瘤中的 PI3K 信号传导，而这种胰岛素反馈在生酮饮食中不存在，因为缺少碳水化合物。

饮食之间的差异不仅体现在常量营养素组成方面。标准啮齿动物饲料大多由未精制食物（玉米粉、大豆、小麦和鱼）制成，而啮齿动物生酮饮食则由纯化成分（如油和乳源蛋白酪蛋白）制成。这种 “纯化” 的啮齿动物饮食类似于现代社会中普遍存在的加工食品。它们在多个维度上与标准饲料不同，包括消化率和植物化学物的存在。当比较在多个维度上存在差异的饮食时，有必要弄清楚究竟是哪些方面真正影响了结果。

植物化学物是一个重要但有时被忽视的饮食因素。饮食中含有超过 26,000 种不同的化合物，其中许多可能具有生物活性并影响人体健康。植物具有丰富的化学多样性，含有黄酮类、萜类、生物碱、多酚等植物化学物。虽然某些植物化学物已被证实具有生物活性，但绝大多数潜在作用仍未被探索。目前的研究显示肠道微生物组会大量转化这些化合物，生成具有自身潜在生物活性的代谢物，所以这就需要更多的研究聚焦在饮食中植物化学物对疾病治疗的影响。

2 025 年 5 月 29 日，来自普林斯顿大学的 Joshua D. Rabinowitz 团队在 Cell 杂志上发表文章 Microbiome metabolism of dietary phytochemicals controls the anticancer activity of PI3K inhibitors ，发现饮食与PI3Ki的抗癌协同作用与饮食的宏量营养素组成无关，而是与微生物组对摄入植物化学物的代谢相关。具体而言，小鼠生酮饮食缺乏标准饲料中含有的复杂植物化学物谱，如大豆植物化学物大豆皂苷。大豆皂苷可被微生物组转化为肝细胞色素 P450 酶的诱导剂，从而降低 PI3K i 的血药浓度及抗癌活性。高碳水化合物、低植物化学物饮食也可与 PI3 Ki 协同治疗小鼠癌症，抑制肠道微生物组的抗生素也有同样效果。因此，饮食通过植物化学物-微生物组-肝脏的相互作用影响抗癌药物的活性。

研究人员共采用了三种饮食：未纯化物质组成的常规饮食、利用纯化物质设计的碳水丰富的标准饮食（CPD）以及生酮饮食，在胰腺癌小鼠模型上与 PI 3 K 抑制剂联用，观察治疗效果。饮食本身对肿瘤生长没有影响，生酮饮食相较于常规饮食显著增加肿瘤对 PI 3 Ki 的敏感性；然而， CPD 同样能增加肿瘤对 PI 3 Ki 的敏感性，程度与生酮饮食相当。这个现象在多种 PI 3 Ki 和多种临床前模型中都观察到。那么这种现象的机制是什么？首先，研究人员发现，纯化饮食无论其常量营养素组成如何，都能通过一种并非抑制胰岛素的机制来增强 PI 3 Ki 的抗癌功效。随后，研究人员利用抗生素去除肠道微生物，发现增强常规饮食小鼠中 PI 3 Ki 的治疗效果，治疗效果与 CPD 组相当；然而 CPD 组接受抗生素处理并不能进一步提高治疗效果。这种饮食诱导的疗效增强源于更高的 PI 3 Ki 药物浓度，即提高药代动力学。

肠道微生物如何调控多种 PI 3 Ki 的药代动力学？将 PI 3 Ki 在体外与小鼠或人粪便分离的细菌进行共孵育，并没有观察到直接的药物代谢物，排除肠道微生物对 PI 3 Ki 的直接代谢。随后，研究人员分析不同饮食对肝脏中基因表达的影响。多种 CYP 转录本的表达情况，包括人类主要药物代谢酶（ CYP ） CYP3A4 的小鼠直系同源基因 Cyp 3 a 11 ，被生酮饮食、 CPD 以及抗生素显著抑制。 CYP3A 酶催化 C- 羟基化反应，生酮饮食、 CPD 和抗生素显著抑制 PI 3 Ki （阿培利西布）的羟基化水平。而在非人类灵长类动物中，羟基化是阿培利西布清除的重要途径。

那么，饮食中的哪种物质导致了其对 PI 3 Ki 药效的影响？标准啮齿动物饲料的主要成分是未精致谷物，包括玉米粉、大豆粉和小麦。大豆富含异黄酮等植物化学物，先前研究表明含有大豆蛋白的饮食可诱导肝脏 Cyp3a11 表达，但机制尚不清楚。研究人员设计了另一种纯化饮食，将 CPD 中的酪蛋白替换为大豆蛋白，显著降低 PI 3 Ki （阿培利西布）的暴露量。但将 CPD 中蛋白质保留为酪蛋白，但添加了大豆植物化学物提取物（异黄酮是最主要成分）也能显著降低 PI 3 Ki 的暴露量，表明大豆植物化学物是控制阿培利西布代谢命运的关键饮食成分。抗生素能完全消除植物化学物对阿培利西布药代动力学和肝脏 Cyp3a11 表达的影响。因此，植物化学物 - 肠道微生物组 - 肝脏之间的相互作用驱动了饮食对 PI3Ki 疗效的调控。进一步分析发现虽然大豆植物化学物提取物主要由异黄酮组成，但其并非主要的活性植物化学物。大豆中存在的大豆皂苷才是主要的活性物质。大豆皂苷主要以大豆皂苷 Ab （ SSA ）和大豆皂苷 Bb （ SSB ）形式存在，在肠道微生物组作用下转化为糖苷配基形式：大豆皂醇 A （ SSAag ）和 SSBag 。在 CPD 中添加 SSA 可逆转纯化饮食对肝脏代谢和阿培利西布的影响，且呈剂量依赖关系。 0.1% 的 SSA （与标准饲料中含量相近）可增加肝脏 Cyp3a11 的表达，增强阿培利西布的羟基化，并将其暴露量降低至与标准饲料喂养时相近的水平，同时降低阿培利西布的抗癌效果至标准饮食水平，且具有肠道微生物依赖性。因此，饮食对PI3Ki抗癌活性的影响源于肠道微生物组将摄入的大豆皂苷代谢为大豆皂醇，且大豆皂醇是肝脏CYP酶的活性诱导剂。

总的来说，这项研究揭示了饮食影响PI3K抑制剂抗癌活性等现象，关键在于植物化学物及其经微生物组作用后的产物，而非碳水化合物、蛋白质、脂肪等宏观营养成分的比例。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00511-2

制版人：十一

参考文献

1. Hopkins, B.D., Pauli, C., Du, X., Wang, D.G., Li, X., Wu, D., Amadiume , S. C., Goncalves, M.D., Hodakoski , C., Lundquist, M.R., et al. (2018). Sup- pression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors.Nature560 , 499–503.

2. Yang, L., TeSlaa , T., Ng, S., Nofal , M., Wang, L., Lan, T., Zeng, X., Cowan, A., McBride, M., Lu, W., et al. (2022). Ketogenic diet and chemotherapy combine to disrupt pancreatic cancer metabolism and growth.Med.3 , 119–136.

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