四川大学，最新Nature Synthesis

摘要：螺环碳桥接共轭碳环是一类在先进材料领域具有重要意义的基本结构，尤其是由纯碳氢构成的这类化合物，因其出色的物理化学稳定性，在有机发光二极管、有机激光器等光电子器件中备受关注。这类结构的关键在于一个sp³杂化的季碳桥接点，它将两个垂直的π共轭平面连接起来，赋予分子

突破手性难题，轻松构建高性能螺环有机材料

螺环碳桥接共轭碳环是一类在先进材料领域具有重要意义的基本结构，尤其是由纯碳氢构成的这类化合物，因其出色的物理化学稳定性，在有机发光二极管、有机激光器等光电子器件中备受关注。这类结构的关键在于一个sp³杂化的季碳桥接点，它将两个垂直的π共轭平面连接起来，赋予分子高度的刚性和独特的手性微环境，因而在手性化学中也具有重要地位。然而，当前用于构建这类手性螺环结构的合成方法仍十分有限，尤其是通过分子内Friedel–Crafts型反应合成时，常会因中间体碳正离子的平面结构而丧失原有手性（图1a）。现有策略多依赖不对称催化或对外消旋混合物进行拆分（图1b, 1c），但这些方法往往要求分子中含有特定的官能团以控制立体化学，限制了其在缺乏这些基团的目标分子中的适用性，尤其难以高效合成含多个螺环手性中心的纯光学活性化合物。

在此，四川大学游劲松教授、兰静波教授、中国科学院化学研究所赵永生教授联合南方科技大学余沛源助理教授共同展示了一种在分子内Friedel–Crafts烷基化反应中保留立体化学构型的新方法，拓展了手性化学的应用边界。机制研究表明，这种立体选择性来源于一种“手性记忆”效应，即反应中短暂生成的轴手性碳正离子中间体能够保留原有的手性信息。借助这一发现，研究人员成功合成了具有轴手性的螺环碳桥接共轭碳环结构。关键步骤是通过铑催化的区域选择性C–H活化-环化反应，将硫代苯甲酰胺与苯乙炔三醇反应，构建出复杂的螺环骨架。基于此反应，作者设计出一套迭代合成路线，能够合成出具有高光学纯度的螺环碳桥接寡聚（反式-苯乙烯）化合物。特别值得一提的是，在最后一步中，多个手性叔醇单元能一次性、立体专一地转化为多个螺环结构，仿佛完成了一个“拉链闭合”的过程。这一合成策略不仅能纵向延展螺环结构，还能实现侧向拓展，为构建用于圆偏振激光器等先进光电材料提供了新途径。相关成果以“Chirality retention in Friedel–Crafts spiroannulation for iterative synthesis of spiro-bridged conjugated carbocycles”为题发表在《Nature Synthesis》上，第一作者为Xingwen Pu, Yi Lu, Zhonghao Zhou为共同一作。

作者揭示了一种特殊机制：在分子内Friedel–Crafts烷基化反应中，轴手性碳正离子中间体可“记住”手性信息，从而实现手性的保留（图1d）。基于这一发现，作者开发了一种不依赖特定官能团的新型合成策略，结合C–H活化-环化反应与Friedel–Crafts反应，成功在一次反应中构建多个手性中心。密度泛函理论（DFT）计算不仅验证了实验结果，也解释了在多手性醇（CnTS-nOH）合成过程中观察到的选择性来源。作者进一步提出了一种可编程的“拉链式”合成策略（图1e），通过迭代合成2-苯基-1H-茚-1-醇单元，实现多螺环碳桥接oligo(trans-stilbene)结构的构建。

图 1：针对光学活性、多螺碳桥共轭纯烃碳环的合成挑战和我们的解决方案

通过钌催化的C–H键活化–环化反应与分子内Friedel–Crafts反应相结合，作者成功实现了多个螺环碳桥接共轭分子的迭代合成。作者发现，常规的苯酰源难以参与反应，而噻苯哌啶酰胺（3a）作为苯酰等价物可有效与不对称炔基叔醇底物（4a）反应，构建含有C3位叔醇的茚酮骨架（图2a），并在优化后将产率提升至76%。进一步通过炔基锂加成与C–H环化重复构建“茚酮-叔醇”单元，实现CnTS-nOH链的逐步延长，最终一锅式Friedel–Crafts反应同时将多个叔醇转化为螺环结构，合成出(n+1)SpiroCnTS（n = 1–4）（图2b,c）。相比之下，尝试以逐步Friedel–Crafts反应延伸分子链失败，因碳正离子中间体重排生成了副产物，进一步验证了本文策略在构建多手性螺环结构中的独特优势。

图 2：铑催化的 C-H 环化和螺碳桥共轭碳环（（n+1）SpiroCnTS）的迭代合成路线

作者展示了在构建多螺环共轭分子的过程中，立体化学信息能够在Friedel–Crafts螺环化反应中被完整保留。如图3a所示，含有两个手性中心的C3TS-3OH（17）理论上有四种立体异构体，单晶X射线衍射和HPLC分析表明其为(R,S)和(S,R)的1:1混合物，未检测到(R,R)与(S,S)形式。随后，17经双苯基锂加成生成C3TS-4OH（18），在室温下进行螺环化反应，最终仅得到一种具有中心对称性的中间体(R,S)-4SpiroC3TS（19）。该结果表明反应过程中手性信息得到了完全保留。为了进一步验证该过程中的“手性记忆”效应，作者设计了模型反应（图3b）。经手性拆分获得光学纯(S)-Br-CTS-OR*（32），在酸性条件下发生螺环化反应，产物(S)-33保持了高达98.2:1.8的对映体比（图3c）。即使反应温度升高至−15°C，仍保持良好选择性（90.1:9.9），说明碳正离子中间体在低温下不会显著导致手性丢失。进一步反应构建双螺环体系(S,S)-35时，在−20°C下也获得了>99:1的优异非对映体选择性，即使温度升高至20°C，仍维持92.5:7.5的高比值。这一系列结果强有力地证明了，在合理条件下，Friedel–Crafts螺环化反应能有效保留碳正离子中间体的手性构型，推动了多手性中心螺环分子的高效构建。

图 3：Friedel-Crafts 螺旋凝结中立体化学保留的发现和验证

为了深入理解该反应中手性保留的机制，作者通过密度泛函理论（DFT）计算研究了(S)-32 和 (S,S)-34 的单键旋转引起的外消旋过程与Friedel–Crafts螺环化过程之间的竞争关系（图4）。如图4a所示，在BF₃作用下，(S)-32脱去手性基团–OR*后形成轴手性碳正离子中间体(aR)-IM-1，该中间体顺利经历亲电加成（TS-1）与去质子重芳构化（TS-2）形成产物(S)-33，加成步骤的能垒为14.3 kcal/mol。与此同时，(aR)-IM-1可通过两个连续的单键旋转（TS-3 和 TS-4）转化为对映体(aS)-IM-1，其能垒分别为16.6和15.6 kcal/mol。由于旋转路径能垒略高于加成反应，因此反应倾向于直接形成产物而非外消旋。对于双手性中心的(S,S)-34，计算结果（图4b）也表明类似的碳正离子中间体(aS,S)-IM-4经由Friedel–Crafts反应形成(S,S)-35的能垒为14.3 kcal/mol（TS-5），而外消旋路径（TS-7和TS-8）能垒更高，能垒差达到3.4 kcal/mol，对应更强的立体选择性。进一步的自然键轨道（NBO）分析表明，中间体IM-1与IM-4中正电荷通过共振效应在稠环系统中发生离域，稳定了轴手性构象；而在旋转过渡态中，共振稳定作用减弱，从而提高旋转能垒并抑制外消旋。这种从中心手性→轴手性碳正离子→轴手性螺环的“手性记忆”过程，是实现立体选择性的关键机制，成功解释了Friedel–Crafts反应中手性的高度保留现象。

图 4：（S）-32 和（S，S）-34 反应中分子内 Friedel-Crafts 烷基化的自由能曲线

作者利用保留手性的Friedel–Crafts螺环化反应和迭代合成策略，成功合成了一系列对映纯的螺碳桥联共轭纯烃类碳环分子（图5）。通过拆分外消旋混合物(rac-13)获得的(R)-和(S)-C2TS-2OH，在经过双苯基锂加成和螺环化反应后，分别生成三重螺环结构(R)-15和(S)-15。晶体结构分析确认其手性未在碳正离子中间体阶段发生外消旋，这一结果也通过DFT计算支持：碳正离子的螺环加成速率远高于单键旋转外消旋速率，因此可在室温下实现高保留的手性转移。同样地，从(R,S)-和(S,R)-C3TS-3OH出发，也高效得到对称结构的四重螺环体(R,S)-19。进一步，通过类似路线合成了五重螺环结构5SpiroC4TS (23)，其起始原料为等摩尔的(R,S,R)-21和(S,R,S)-21，这两种对映体为从C–H成环得到的唯一产物，表明在具有多个手性中心的合成中也具备极高的选择性。其产物结构经NMR、HRMS、MALDI-TOF及圆二色谱（CD）谱图验证为一对对映体。此外，DFT计算表明在高温酸性条件下，所有八种理论立体异构体之间可达到热力学平衡，其中(R,S,R)-和(S,R,S)-21热力学最稳定，占比超过99%，解释了实验中仅观察到这两种构型的原因。这些结果进一步证明，该合成策略能在多个手性中心结构中实现高度选择性且不发生外消旋。

图 5：螺碳桥共轭纯烃碳环的立体选择性迭代合成

为了全面评估该合成策略的通用性，作者拓展了不同结构的硫代酰胺和炔烃底物（图6a），发现C–H活化–成环反应对多种官能团具有优异兼容性，成功合成出多种螺碳桥联共轭结构（化合物8、11、36–42、43–49），且均以优良区域选择性将叔醇定位于茚酮C3位点。进一步通过迭代合成策略，不仅实现了这些结构的纵向扩展，还实现了横向延伸，构建出多螺碳桥联的对苯撑乙烯寡聚物（图6b），如四重螺环化合物53。这类纯碳骨架共轭分子因其高光稳定性和量子效率而被视为有前景的有机激光材料。在微光激发实验中，化合物11、48和53表现出优异的激光增益性能，53的激光阈值低至2.4μJcm⁻²，在1.8万次激发后仍保持70%以上发光强度。进一步通过引入对称破坏封端基团并拆分得到对映体(R,R)-55和(S,S)-55，经螺环化后合成出光学活性的(R,R)-56和(S,S)-56。它们不仅具有高达97%的荧光量子产率和低激光阈值（6.9μJcm⁻²），还表现出强烈的圆偏振激光发射（gLCP = +0.81，gRCP = −0.73）（图6c–e），是传统方法难以合成的高性能手性光电材料。