魏来教授：代谢相关脂肪性肝病诊疗新视角与管理策略丨第四届肝病创新论坛

摘要：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗及其相关代谢功能障碍引起的慢性进展性肝病，病理上从单纯性肝脂肪变性通过代谢相关脂肪性肝炎（MASH）发生肝纤维化和肝硬化。随着肥胖和2型糖尿病（T2

编者按：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗及其相关代谢功能障碍引起的慢性进展性肝病，病理上从单纯性肝脂肪变性通过代谢相关脂肪性肝炎（MASH）发生肝纤维化和肝硬化。随着肥胖和2型糖尿病（T2DM）的流行，MAFLD已成为全球最常见的慢性肝脏疾病以及终末期肝病日益重要的原因。在刚刚落幕的第四届肝病创新论坛上，清华大学北京清华长庚医院魏来教授回顾了近期MAFLD领域的新发展，并阐述了MAFLD诊断和治疗新视角与管理策略。

学界新认知

代谢功能障碍是MAFLD的核心

近年来，全球肝病学界对MAFLD的疾病认知进一步深入，在疾病命名、指南发布与更新方面都取得诸多进展。

疾病命名

2020 年，国际脂肪肝专家组建议将NAFLD更名为MAFLD，同年亚太肝病学会（APASL）发布 MAFLD 诊疗指南。为解除西方语境中的污名化问题并明确诊断，2023年6月，美国肝病学会、欧洲肝病学会联合拉丁美洲肝病学会等将NAFLD更名为MASLD，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）更名为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。2024年，中华医学会肝病学分会强调 NAFLD 的诊疗需要遵循我国实际情况，经过广泛讨论建议将英文术语 MAFLD 和MASLD 都翻译为“代谢相关脂肪性肝病”，并更新再版《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024 年版）》。

指南更新

2024年6月，欧洲肝病学会（EASL）、欧洲糖尿病学会（EASD）和欧洲肥胖症学会（EASO）联合发布最新版MASLD管理临床实践指南。该指南针对MASLD成年患者，共推出72项推荐意见和33项声明，从MASLD的定义、患病率、自然疾病史到筛查、诊断、治疗，全方面覆盖当下MASLD管理的最热议题。

疾病认知：代谢功能障碍是贯穿疾病全程的核心机制

临床上，MAFLD与代谢综合征组分和T2DM之间呈现多重因果关联，共同促进慢性肾脏病（CKD）、动脉粥样硬化性心血管病（CVD）、心力衰竭、心房颤动、肝脏失代偿以及肝细胞癌（HCC）和非肝脏恶性肿瘤的发病。

代谢功能障碍是MAFLD发病的核心机制。作为疾病的主要始动因素，代谢异常不仅直接导致肝脏病变，更引发全身多系统损害。临床观察显示，绝大多数患者同时合并肥胖、T2DM等代谢紊乱，并显著增加心血管－肾脏代谢疾病风险。从疾病进展过程来看，代谢障碍通过多重途径促进肝纤维化发生发展，而最终导致患者死亡的主要原因仍是心血管事件等代谢相关并发症。

现有研究证实，心血管代谢风险因素是界定“代谢相关性”的关键标准，主要包括血糖和血脂异常[1]。其中，T2DM与肥胖被确认为MASH进展的重要危险因素[2]，两者协同作用可显著增加肝纤维化风险[3-25]（图1）。流行病学数据表明，在NAFLD患者中，最常见的死亡原因是心血管疾病[26-27]，这一现象进一步印证了代谢异常在该疾病全过程中的主导地位。

图1. T2DM与肥胖显著增加肝纤维化风险

（引自讲者会议幻灯）

MASH新药

Rezdiffra（resmetirom）的临床应用

Resmetirom是美国Madrigal公司研制的一款针对甲状腺激素受体-β（THR-β）选择性激动剂的原研新药，该药物可被肝细胞特异性摄取，通过THR-β调控多个肝脏代谢通路，从而减少脂肪堆积、促进脂肪酸代谢、减少肝脏炎症和调节胆固醇代谢。2024年3月14日，美国FDA批准Rezdiffra（Resmetirom）联合饮食和运动，用于治疗患有中重度肝纤维化（F2～F3期）的非肝硬化MASH成人患者[28]。Resmetirom的成功获批，是MASH治疗领域的重大突破，对长达40余年的MASH药物研发领域而言是一项重要的里程碑。

III期临床数据表明，Resmetirom 改善了中晚期肝纤维化非肝硬化MASH患者的肝纤维化，并有效缓解了MASH，Resmetirom因此成为首个也是唯一一个获得FDA批准用于治疗MASH的药物，且治疗前不再需要进行肝穿刺活检来诊断，极大地方便了患者的使用。需要注意的是，Resmetirom 不适用于肝硬化人群。Resmetirom 处方的无创标志物、At-Risk MASH替代检测方案、治疗流程、治疗的安全性和应答评估分别见以下图表[29]。

表1. Resmetirom 处方的无创标志物（中度至进展期肝纤维化的MASH）

（引自讲者会议幻灯）

表2. Resmetirom 处方的At-Risk MASH替代检测方案

（引自讲者会议幻灯）

图2. Resmetirom 治疗流程（不用于肝硬化人群）

（引自讲者会议幻灯）

图3. Resmetirom 治疗的安全性和应答评估

（引自讲者会议幻灯）

融合协同，智驭前沿

MAFLD研究的相关建议

魏来教授指出，当前MASH新药研发呈现出双轨并行的发展态势：一方面，以代谢调控为靶点的新药研发持续升温，成为最受关注的研究方向；另一方面，针对肝纤维化的特异性治疗药物也在不断取得突破。特别值得注意的是，随着对疾病认识的深入，MASH肝硬化人群的临床试验已经正式启动，这标志着治疗窗口正在向更晚期患者扩展。

在临床终点设置方面，监管机构已明确将肝脏相关临床结局作为MASH新药最终获批的硬终点，这一要求正在推动整个领域研究标准的提升。与此同时，无创检测技术也实现了跨越式发展，其应用场景已从单纯的肝纤维化筛查拓展到纤维化逆转评估，并逐步渗透至基层医疗实践。这些技术进步正在重塑临床试验的设计范式，无创指标已从辅助参数升级为次要终点甚至主要探索性终点。

值得关注的是，北京市卫健委近期已将MAFLD纳入社区专病管理范畴，这一政策创新既反映了疾病谱的变化，也为实现分级诊疗和全程管理提供了制度保障。这些进展共同勾勒出MAFLD诊疗体系的新格局：从基础研究到临床转化，从医院诊疗到社区防控，从单一器官干预到全身代谢调控的多维度协同发展。

针对MAFLD的临床与转化研究，魏来教授提出以下专业建议：

对于临床研究者

建议在GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗的肥胖及T2DM人群中，系统监测以下肝脏相关结局：

1. 肝硬化进展及失代偿事件

2. 肝纤维化程度演变

3. 肝细胞癌发生风险

同时应采用FibroScan、ELF等经过验证的无创诊断工具进行定期评估，并整合心血管、肾脏等代谢相关靶器官损害的终点事件数据，建立多系统综合评估体系。

对于药物研发者

在临床试验方案设计中建议：

1. 将肝脏弹性成像（LSM）、MRI-PDFF等可广泛实施的无创指标纳入研究终点

2. 考虑将经过充分验证的无创指标提升为次要终点或探索性主要终点

3. 建立真实世界数据采集与分析平台，通过大数据技术整合多维度的长期随访数据

这些措施将显著提升临床研究的可实施性和结果的外部效度，为代谢性肝病的精准诊疗提供更可靠的循证依据。

写在最后

代谢功能障碍是MAFLD发生发展的核心病理生理机制，这一疾病本质上既是肝脏特异性病变，更是全身代谢紊乱的重要表现。在临床实践层面，亟需建立基于循证医学的多学科综合管理策略，为患者提供个体化诊疗方案。在临床研究领域，应当重视不同目标人群的异质性特征，科学评估各治疗适应证的兼容性。特别需要指出的是，MAFLD新药临床试验的终点设计应当突破传统模式，将经过严格验证的无创评估指标纳入核心评价体系，以提升研究的临床转化价值。

参考文献：（上下滑动查看更多）

1.Rinella ME, et al. Hepatology. 2023;78(6):1966-1986.

2.Prevalence of non-alcoholic steatohepatitis in a cohort of subjects undergoing bariatric surgery. Erminia Lembo. EASD 2020

3.Stefan N Lancet Diabetes Endocrinol 2022;

4.Younossi J Hepatol 2019;

5.Ciardullo Diabetes Care 2021;

6.Doycheva APT 2016;

7. Noureddin Gastro 2020;

8.Chen Plos One 2020;

9.Lomonaco R Diabetes Care 2021;

10.Mantovani Diabetes Metab 2020;

11.Soresi M, BioMed Res Int 2020;