中国原创！维立志博全球首破“不可成药”肿瘤靶点困局

摘要：而在一众ADC、明星双抗以及TCE等热门分子纷纷竞相争艳之时，能长期坚守在最新的机理、为整个市场探索新的临床增量、深耕First in Class的企业则显得弥足珍贵，尤其是那些持续有更新临床进展的探索者们。

来源：研发客

最近，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正如火如荼召开中，无数来自中国的创新药都纷纷摩拳擦掌，要在这世界级舞台上亮一亮相。

而在一众ADC、明星双抗以及TCE等热门分子纷纷竞相争艳之时，能长期坚守在最新的机理、为整个市场探索新的临床增量、深耕First in Class的企业则显得弥足珍贵，尤其是那些持续有更新临床进展的探索者们。

维立志博旗下的新型抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体（LBL-024），就是一个典型。

今年ASCO上，LBL-024以口头报告的形式，披露了其联合依托泊苷/铂类作为一线治疗用于晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的lb/ll临床研究数据。

数据显示，在6mg-15mg的不同剂量组之下，LBL-024均展现出一定的疗效，同时安全性良好。在目前全球缺乏有效治疗手段的EP-NEC，LBL-024在15mg/Kg剂量的ORR更是高达83.3%，意味着人类抗癌史上将有望再次拿下一个癌种。

早在去年ASCO年会上其同样以口头报告形式披露了单药治疗后线EP-NEC的积极数据，如今LBL-024从后线治疗向一线治疗大步迈进，适用人群有望进一步扩大。而连续两年入选ASCO口头报告，也充分彰显了国际肿瘤学界对该产品临床价值和创新性的高度认可。

继CTLA-4、PD-1/L1、LAG3之后，4-1BB这个人类历史上第四个全新的肿瘤免疫靶点终于将由中国本土药企逐步推向临床落地。这是近年来国内创新药话语权日渐提升之后的一个必然的结果。

4-1BB的荆棘与荣光

4-1BB是癌症治疗领域非常重要的靶点，原因有二：1. 广泛表达于人体器官，是一个所谓的广谱靶点，潜在适用于众多癌种；2. 4-1BB是一个激动剂，能激活T细胞，尤其是在肿瘤微环境中被抑制或耗竭的T细胞，能够使得它们成千上万的扩增，恢复并增强人体免疫力，从而打败肿瘤细胞。目前还没有一款激动剂靶点的双抗成药。

早在1989年，4-1BB（CD137）便由BMS的科学家发现，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员，主要在活化的T细胞、NK细胞等多种免疫细胞表面表达。

一句话总结，是跟PD-1类似的T细胞上游关键调控通路。

然而，很长一段时间以来，基于该靶点开发的药物始终绕不开安全性问题。包括辉瑞、BMS在内等多家巨头均倒在了临床二期。这些药物因其全身性、非选择性的4-1BB激活机制，导致了系统性毒副作用，尤其是严重的肝毒性。这使得制药公司不得不以较低剂量下使用，从而限制了其临床疗效的充分发挥。

但由于其独特的免疫激活机制和在肿瘤免疫应答中的核心作用，这条通路始终被肿瘤免疫学界寄予厚望。大家都期待用更创新的分子设计，来实现对4-1BB通路安全、可控且有效的激活。

而作为一家深耕肿瘤创新疗法的公司，维立志博凭借其专有的X-Body™双特异性抗体平台，精心设计了一款四价双特异性抗体LBL-024。

通过PD-L1的制导，使其能够高亲和力地结合肿瘤细胞或肿瘤微环境中免疫细胞表面表达的PD-L1，将PD-L1的“刹车”解除作用与4-1BB的“油门”加速作用在肿瘤微环境中协同起来。这增强了抗肿瘤免疫应答的强度和特异性，同时又有效规避了传统4-1BB激动剂因全身激活引发的系统性毒副作用。

而这种巧妙的分子设计也很好的在临床上得以验证：此次在ASCO上最新的针对EP-NEC的临床数据读出，其展现出良好治疗效果和安全性。

LBL-024是全球第一个进入单臂关键性注册临床试验阶段的靶向4-1BB的候选药物。对于一个被追逐数十载却屡遭挫折的靶点而言，任何一个候选药物能够成功推进至关键临床阶段，都意味着该靶点成药性的重大转机。维立志博连续两年在ASCO上的报告，无疑为整个4-1BB领域注入了一剂强心针。

广谱抗肿瘤潜力

继康方AK112临床试验展示出打败全球药王K药的数据之后，大家都在关注下一个潜在挑战K药的靶点，维立志博LBL-024无疑是其中一个非常值得关注的候选。

EP-NEC（肺外神经内分泌癌）是一种侵袭性强、预后极差的恶性肿瘤，目前临床治疗手段有限，尤其在一线治疗领域，主要依赖传统化疗方案，患者的生存获益不尽如人意，存在巨大的未满足医疗需求。

目前，也是基于EP-NEC一线治疗后临床治疗手段的缺乏，LBL-024已获CDE批准开展单臂关键注册临床研究，并获得了突破性治疗药物认定；同时，024在FDA也拿到孤儿药资格认定。以上这些加速资格使得LBL-024有望成为全球范围里治疗EP-NEC的第一个上市药物。

但就像PD-1在诸多瘤种中均有阳性反馈一样，LBL-024的抗肿瘤雄心不止于此。

除了EP-NEC，LBL-024在联合依托泊苷及铂类化疗治疗SCLC（小细胞肺癌）上也取得一定成果。此外，LBL-024治疗胆道癌（BTC）、卵巢癌（OC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、食管鳞癌（ESCC）、肝癌（HCC）和胃癌等，均已获批开展临床研究，并在多个大癌种产生初步疗效信号，有望成为一款具有前景的针对广泛适应症的有效抗肿瘤药物。