*仅供医学专业人士阅读参考摘要：此分析显示EMERALD-1研究招募的患者群体基线情况广泛，符合真实世界临床实践。大多数的患者都肿瘤负荷评分≤6（40%）或>6且≤12（43.9%），接受≥2次TACE周期患者的比例上随着肿瘤负荷组的增加而逐渐上升( 63.8% 至 81.7% 至 89.8
2025 ASCO肝癌最新研究速递。
此分析显示EMERALD-1研究招募的患者群体基线情况广泛，符合真实世界临床实践。大多数的患者都肿瘤负荷评分≤6（40%）或>6且≤12（43.9%），接受≥2次TACE周期患者的比例上随着肿瘤负荷组的增加而逐渐上升( 63.8% 至 81.7% 至 89.8%)。
度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE（D+B+TACE）三联方案对比单纯TACE方案，无论基于“6-and-12评分”的基线肿瘤负荷如何，均观察到无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）以及客观缓解率（ORR）的改善。≤6、>6且≤12组，和>12组对比对照组的PFS分别为：19.4 vs 11.1（HR=0.69），13.9 vs 9.7（HR=0.85），11.1 vs 4.8（HR=0.61）个月。
无论基线肿瘤负荷如何，D+B+TACE三联方案的安全性特征均为可控，并与各单一药物的已知安全性特征和基本疾病一致。
2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已盛大拉开帷幕，吸引了来自全球的肿瘤领域专家学者。在肝癌方面，此次会议披露了EMERALD-1研究的最新探索性分析结果[1]，引起了国内外消化系统肿瘤领域专家的关注。EMERALD-1研究是全球首个证实靶免联合经肝动脉化疗栓塞（TACE）可以显著改善中晚期适合栓塞的不可切除肝细胞癌（HCC）患者生存的全球多中心大型Ⅲ期临床研究。该研究获得预期结果，可以显著改善中晚期HCC患者的PFS。其发表高级别的循证医学证据，突破临床困局，有望建立新的治疗模式，具有里程碑意义。
此次大会上，进一步公布了EMERALD-1研究的探索分析数据，即基于“6-and-12评分”评估基线肿瘤负荷分层的治疗结果。值得关注的是，这一评分系基于中国多中心研究建立，在国内外临床实践中得以日益广泛的应用及认可。为此，我们特邀EMERALD-1研究的中国主要研究者（Leading PI）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指导委员会主委秦叔逵教授，对有关研究结果进行深入剖析和解读。
EMERALD-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心Ⅲ期注册研究，主要研究终点为盲态独立中心评审（BICR）依据RECIST 1.1标准确认的度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE（D+B+TACE）三联方案对比单纯TACE的PFS，次要终点包括TACE+度伐利尤单抗vs单纯TACE的PFS、总生存期（OS）、ORR、TTP、安全性以及健康相关生活质量（HRQoL）等。研究共入组了来自18个国家和地区的616例不可切除的HCC患者，按照1：1：1随机入组。研究设计如图1所示：
图1 研究设计（图片源自2024 ASCO GI）
该研究的主要结果已在2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，以突破性进展（LBA）大会口头报告[2]重磅公布，并且于2025年1月正式发表于The Lancet主刊[3]。其结果显示，经BICR依据RECIST v1.1标准确认，与单独使用TACE相比，D+B+TACE组的中位PFS取得了具有显著统计学和临床意义的双重改善（15.0个月vs 8.2个月），疾病进展或死亡风险降低23%（HR=0.77，95%CI：0.61-0.98，P=0.032）。同时，D+B+TACE三联方案的安全性良好，且与已知的度伐利尤单抗、贝伐珠单抗和TACE在不可切除HCC患者中表现出的安全性一致。在上述主要研究数据公布后，有关探索性研究结果也陆续发布，包括根据“up-to-7”标准评估的基线肿瘤负荷来分析疗效[4-5]。“up-to-7”标准是根据肿瘤数量和直径来评估肿瘤负荷的指标，即肿瘤数目（个）和最大肿瘤直径（cm）之和是否超过7来评估肿瘤负荷，可将基线肿瘤负荷分为≤7和>7报告ITT人群的PFS、TTP以及安全性。结果显示，在基线肿瘤负荷≤7和>7的患者中，D+B+TACE组相较TACE组的PFS和TTP均有明显改善（图2）。安全性方面，在基线肿瘤负荷≤7和>7的患者中，D＋B＋TACE组最高级别为3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率高于单纯TACE组，但是在调整暴露后（每100例患者年事件发生率）组间差异减小。D+B+TACE组并未观察到与治疗相关的死亡病例，安全性与整体分析一致。这一研究探索性结果表明，在广泛人群中，无论“up-to-7”标准患者的基线肿瘤负荷如何，D+B+TACE与单纯TACE相比，均显示出PFS和TTP的获益，且安全性可控。由此进一步夯实了EMERALD-1研究的主要研究成果。图2 EMERALD-1基于基线肿瘤负荷的中位PFS、中位TTP结果（图片源自2024 ESMO Asia）
总而言之，前期公布的研究结果数据表明EMERALD-1研究作为全球第一项探索局部肝动脉介入治疗联合靶免治疗的Ⅲ期研究带来了生存获益的突破，D+B+TACE三联疗法有潜力成为适合栓塞的不可切除HCC患者的新的标准治疗方案。在各个关键的临床亚组中，D+B+TACE治疗方案所带来的生存获益基本保持一致，必将改变中晚期肝癌治疗格局，同时也为中晚期肝癌患者提供了新的治疗选择。
肿瘤负荷是由肿瘤直径与数量构成的重要评估指标。无论是6-and-12评分模型的研究[6]，还是前期使用up-to-7评分的探索性研究，都是从不同角度将肿瘤的最大直径与数目进行了叠加。其中，6-and-12评分是以6和12为cut-off值将患者进行风险分层的模型，专门针对TACE标准人群进行疗效预测的标准。即利用“线性预测（LP）=肿瘤大小（最大肿瘤直径cm）+肿瘤数目”实现患者个体化预后评估，并且依据肿瘤最大直径与肿瘤数目之和的两个截断值6和12将TACE治疗的最佳目标人群分为三个风险层级（最大肿瘤直径+数目≤6；＞6且≤12；＞12)。本次ASCO大会上公布的探索分析表明，分别有40.0%、43.9%和16.2%的患者归入肿瘤负荷评分≤6、>6且≤12和>12组。绝大多数患者评分≤6或>6且≤12。接受≥2次TACE周期患者的比例上随着肿瘤负荷组的增加而逐渐上升，≤6组为63.8%，>6且≤12组达81.7%，>12组高达89.8%。
图3 不同肿瘤负荷组接受≥2次TACE周期患者的比例图（图片源自2025 ASCO）
从疗效来看，D+B+TACE治疗方案相较于单纯TACE治疗方案，在不同肿瘤负荷组中均展现出PFS和TTP方面显著优势：
在肿瘤负荷评分≤6组中，D+B+TACE组的中位PFS为19.4个月，而单纯TACE组仅为11.1个月，HR为0.69，表明疾病进展或死亡风险降低了约31%；中位TTP分别为22.1个月和11.1个月，HR为0.60，即疾病进展风险降低了40%；ORR达到58.8%，远高于TACE组的33.8%。
在>6且≤12组中，D+B+TACE组的中位PFS为13.9个月，较单纯TACE组的9.7个月有所延长，HR为0.85，提示疾病进展或死亡风险降低15%；中位TTP为22.0个月对比TACE组的15.4个月，HR为0.66，疾病进展风险降低了34%；ORR为36.9%，高于单纯TACE组的33.7%。
在>12组中，D+B+TACE组的中位PFS为11.1个月，相较于单纯TACE组的4.8个月翻倍，HR低至0.61，意味着疾病进展或死亡风险降低39%；中位TTP分别为16.6个月和5.1个月，HR为0.42，疾病进展风险大幅降低58%；ORR为26.3%，而单纯TACE组仅为3.6%。图4 不同肿瘤负荷组的PFS生存曲线（图片源自2025 ASCO）
安全性方面，D+B+TACE组虽在各肿瘤负荷组中的3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率较单纯TACE组有所增高，但是调整暴露因素后，差异有所缩小。在≤6组中，D+B+TACE组3-4级TRAE发生率为23.9%，单纯TACE组分别为11.1%；在>6且≤12组中，两组3-4级TRAE发生率分别为27.9%和3.3%；在>12组中，分别为31.8%和0。D+B+TACE组在整个研究过程中未发生治疗相关的死亡事件，而单纯TACE组为1.5%。
图5 EMERALD-1基于6-and-12评分评估基线肿瘤负荷分层的研究结果（图片源自2025 ASCO）
根据6-and-12评分进行的分层，可以很好地预测TACE基础上增加免疫检查点抑制剂（ICI）+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的额外获益，为精准筛选TACE联合系统治疗的适用人群提供了重要参考，对指导临床实践和临床试验设计具有科学意义。结合前期的up-to-7探索性分析，这一研究结果进一步补充了肿瘤基线标准对结局的影响评估，利于临床决策，进一步表明EMERALD-1的D+B+TACE三联方案有望成为适合栓塞的不可切除HCC新的标准治疗，为更多患者带来实际获益。
众所周知，介入治疗是中晚期肝癌的重要手段之一。国家卫健委和CSCO分别制定的《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》[7]及《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023版）》[8]等多部权威指南均积极推荐中晚期肝癌患者采用TACE联合系统治疗。近些年来，随着系统性治疗的不断发展，以ICI为代表的新型免疫治疗也应运而生，如火如荼，为中晚期HCC患者带来了全新的生存希望。更重要的是，ICIs与TACE、血管内皮生长因子（VEGF）/VEGF受体抑制剂等疗法可以协同增效，有望成为联合治疗的基础。EMERALD-1研究的成功，巩固了TACE联合作用于中晚期HCC的地位，作为第一项探索局部治疗联合靶免系统治疗的Ⅲ期研究，这项研究实现了生存获益的突破，改变了中晚期肝癌的治疗格局，同时为医师和患者提供了新的治疗选择。
6-and-12评分指导分层，助力临床医生精准决策“6-and-12”模型是由中国学者首创，该模型通过“线性预测（LP）=肿瘤大小（最大直径cm）+肿瘤数目”来实现个体化预后评估，并且根据6和12这两个截断值，将TACE治疗的目标人群分成三种风险层级。目前，6-and-12评分已被纳入美国肝病研究学会（AASLD）发布的《2023AASLD实践指导：肝细胞癌的预防、诊断和治疗》[9]，有助于肝癌的局部治疗规范。在此次探索性分析中，EMERALD-1研究依据这一评估标准进行了亚组分析，不仅推动了6-and-12评分的国际化，也为不同分层患者提供评估术后预期生存的参考，从而更利于制定临床决策。肿瘤负荷亚组数据显示，与基线肿瘤负荷≤6相比，基线肿瘤负荷＞12的患者中有更多ECOG PS 1分、BCLC C期、HAP C或D评分或存在血管侵袭（PVI）情况。三组的疾病特征基本一致。EMERALD-1研究纳入了适合栓塞治疗的广泛HCC患者群体，且未限制肿瘤大小或数量，符合真实世界临床实践。
在基线肿瘤负荷≤6，>6且≤12和>12的患者中，D+B+TACE组相较单纯TACE组的PFS均有改善（≤6组的患者中位PFS分别为19.4个月 vs 11.1个月，HR=0.69；＞6且≤12组的患者中位PFS分别为13.9个月 vs 9.7个月，HR=0.85，＞12组的患者中位PFS分别为11.1个月 vs 4.8个月，HR=0.61），三组间的TTP趋势相似，未观察到与治疗相关的死亡病例，安全性与整体分析一致。这些结果表明，D＋B＋TACE组与单纯TACE组相比，无论基于6-and-12评分的肿瘤负荷如何，都可观察到PFS和TTP的获益，且安全性可控，基于该评分的分层也有效预测了TACE基础上增加ICI+TKI的额外获益，与前期up-to-7的结果结合，可为临床实践提供更全面的指导，提升治疗方案的风险收益比。
基于基线肝功能的亚组分析：无论ALBI分级如何，D+B+TACE联合疗法在不同基线肝功能状态的患者中均表现出良好效果[10]。
基于TACE方式的亚组分析：在两种常见的TACE方式的亚组中，即传统TACE（cTACE）和药物洗脱微球TACE（DEB-TACE），D+B+TACE在PFS、TTP和ORR方面较PBO+TACE有数值改善，且两种TACE方式的安全性与整体人群一致，并未出现新的安全信号[11]。
影像学进展模式对于疗效及安全性的影响：D+B+TACE组影像学进展的进展率在数值上低于单纯TACE组，两组最常见的进展模式均为发生新的肝内病变，但是D+B+TACE组中有较少患者由于新的肝外病变或肝内生长出现疾病进展[12]。这也说明D+B+TACE联合疗法在控制肿瘤进展方面具有一定的优势，能够更为有效地延缓疾病的恶化。
总体而言，多项探索性分析为临床决策提供了充足的循证医学证据，积极支持了EMERALD-1研究阳性结果，即D+B+TACE用于适合栓塞的中晚期HCC具有良好的风险-获益比，有望为中国和全球的患者带来显著获益。
专家简介参考文献：
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